Stabilitätsprüfung pharmazeutischer Produkte Stabilitätsprüfungen für pharmazeutische Produkte werden von der ICH (Internationale Konferenz für die Harmonisierung technischer Anforderungen bei der Registrierung pharmazeutischer Produkte für Menschen) formuliert. Diese oberste Richtlinie für Stabilitätsprüfungen wurde in Europa, Japan und den USA übernommen. Darüber hinaus postuliert die FDA in 21 CFR Teil 203, dass Hersteller, autorisierte Distributoren von Arzneimitteln und ihre Repräsentanten alle Arzneimittelproben so lagern und handhaben sollen, „dass deren Stabilität, Integrität und Wirksamkeit erhalten bleiben“, um sicherzustellen, dass die Arzneimittelproben frei von Verunreinigung, Beschädigung und Verfälschung sind. In Stabilitätsprüfkammern müssen Parameter wie Temperatur, Feuchte, Differenzdruck, Licht, Gasanteile und andere Umgebungsbedingungen kontrolliert, überwacht und dokumentiert werden. Um das Risiko verfälschter Untersuchungen zu verringern, ist ein Überwachungssystem erforderlich, das der Funktionalität und Konformität Rechnung trägt. Die Funktionen sollten Datenerfassung, automatische Datensicherung, Überwachung und Berichterstattung über Internet, Konnektivitätsoptionen einschließlich WiFi-, E-Mail-, Telefon- oder Textwarnungen, mehrere Ebenen der Datensicherheit (evtl. mit digitalen Signaturen), vollständige Ereignis- und Interaktionsprotokolle sowie einen Prüfplan umfassen. Idealerweise sind die für die Überwachung der Testumgebungen verwendeten Sensoren auch für die Validierung flexibel genug. Die regelmäßige Validierung von Stabilitätsräumen und -kammern soll gewährleisten, dass den Akzeptanzkriterien in der Kammer überall entsprochen wird, d. h., dass Temperatur und Feuchte in dieser gleichmäßig verteilt sind. Während die genaue Zahl der Sensoren von der Größe der Kammer abhängt, nutzen die meisten Validierungstechniker mindestens zehn Sensoren, bspw. ein Sensor in jeder Ecke und in der Mitte der Kammer oder drei Sensoren auf jeder Ablage. Früher wurden Temperaturmappings mit Thermoelementen durchgeführt. Heute stehen modernere Technologien zur Verfügung. Drahtlose Datenlogger mit Temperatur- und Feuchtesensoren sind praktisch und schnell installierbar, wodurch die Gesamtzeit für ein Mapping von Stabilitätsraum bzw. -kammer verringert wird. Regulatorische Richtlinie für die Überwachung von Temperatur und Feuchte in der Stabilitätskammer Die Zulassungsbehörden verlangen, dass die Anwendungen für Stabilitätsprüfkammern die folgenden Kriterien erfüllen: Ordnungsgemäße Dokumentation, einschließlich Standardarbeitsanweisungen und regelmäßige Berichte Kammern und Räume sind mit mehreren Sensoren ausgestattet, die gleichmäßig über die kontrollierte Umgebung verteilt sind Großzügige, mehrstöckige Regale, die eine geordnete Lagerung und eine angemessene Exposition gegenüber der kontrollierten Umgebung gewährleisten Akzeptable Überwachungseinrichtungen (Sonden, Datenrekorder usw.) Kontinuierliche Datenaufzeichnung und lückenlose Rückführbarkeit Korrekturmaßnahmen, wenn Stabilitätsfaktoren außerhalb der Spezifikationen liegen Zusätzlich erfordert die Stabilitätsprüfung eine Alarmfunktion, die erkennen und melden kann, wenn eine Abweichung von den in der Studie definierten Bedingungen auftritt. Pharmaunternehmen haben verschiedene Verfahren entwickelt, um abweichende Bedingungen zu erfassen und zu melden. Diese umfassen: Warnungen, wenn die überwachten Werte einen vordefinierten Wert über- oder unterschreiten Warnungen, wenn Schwankungsbedingungen nicht eingehalten werden (meist eine definierte Temperatur oder Feuchte über eine bestimmte Zeit) Warnungen, die auf einem fortlaufenden jährlichen MKT-Wert basieren SMS- oder E-Mail-Warnungen, die durch Alarme oder Ereignisse ausgelöst werden FDA, CDER, CBER und ICH haben das Dokument „Guidance for Industry: Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products“ veröffentlicht. In diesem soll definiert werden, welche Auswahl von Stabilitätsdaten einer neuen Arzneimittelsubstanz oder eines -produkts erforderlich ist, um in den drei Regionen Europäische Union, Japan und USA registriert zu werden. Unter den allgemeinen Prinzipien dieser Richtlinie wird der Zweck der Stabilitätsprüfung definiert. Danach besteht die Notwendigkeit einer Beweiserbringung, wie sich die Qualität einer Arzneimittelsubstanz oder eines -produkts innerhalb eines bestimmten Zeitraums und unter dem Einfluss einer Anzahl von Umgebungsfaktoren, einschließlich Temperatur, Feuchte und Licht verändert. Die Stabilitätsprüfung sollte auch dabei helfen, eine erneute Prüfperiode zu definieren und Speicherbedingungen für den bestimmten Lebenszyklus eines Arzneimittels zu empfehlen. Eine weitere Orientierungshilfe für Stabilitätsprüfungen ist die Weltgesundheitsorganisation, die im Rahmen ihrer Technical Report Series das Dokument „Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products Annex 2“ (Stabilitätsprüfung von aktiven pharmazeutischen Bestandteilen und pharmazeutischen Fertigprodukten, Anhang 2) veröffentlicht hat. Diese Richtlinien beschreiben wesentliche Prinzipien bei der Erstellung und Ausführung von Stabilitätsprüfprotokollen. Verringerung des Risikos von ungenauen Stabilitätsprüfungen durch redundante Sensoren Die gängigsten Typen von Langzeit-, Kurzzeit- und beschleunigten Stabilitätsprüfungen umfassen Temperatur, Feuchte und Licht, können aber auch auf Prüfungen des pH-Werts und des oxidativen Stresses ausgedehnt werden. Bei einigen Parametern ist ein redundantes Überwachungssystem für die Kammer oder den Raum wünschenswert. Beispielsweise bei Feuchtesensoren, die (besonders bei Langzeitstabilitätsprüfungen) zu Drift neigen, können Sekundarsensoren dabei helfen, eine mögliche Abweichung im Regelungssystem von der Einwirkung durch Sensordrift zu unterscheiden. Viele pharmazeutische Spezialisten und Stabilitätsprüfungs-Techniker tragen möglicherweise der Tatsache nicht Rechnung, dass ein Regelungssystem die Sensordrift verdecken kann. Da eine Drift auf Systemdisplays gewöhnlich nicht zu sehen ist oder von Systemwarnungen nicht erfasst wird, ist das Problem erst dann zu erkennen, wenn ein Problem bei der Stabilitätsprüfung auftaucht oder die Produktqualität oder die Gesundheit des Patienten bereits gefährdet wurden. Und obwohl die Folgen einer Sensordrift in einer Stabilitätsprüfung ernst sein können, lässt sich diese doch leicht ausschließen: Es bedarf nur der Installation einiger unabhängiger Sensoren, die separat vom Regelungssystem laufen, um den störungsfreien Betrieb zu gewährleisten und potenzielle Drift frühzeitig zu erkennen. Regelungssysteme verlassen sich auf Sensoren, die ein Signal für den zu kontrollierenden Parameter (z. B. rF) aussenden. Das System vergleicht dieses Signal mit dem gewünschten Sollwert (bspw. 50 % rF) und erhöht bzw. senkt automatisch das Ausgangssignal, um den Unterschied zwischen Signal und Sollwert auszugleichen. Viele Systeme verwenden Display oder Schreiber und einige generieren Alarme, die anzeigen, wann die gemessenen Parameter außerhalb eines festgelegten Bereichs liegen. Einige dieser Verfahren sind jedoch mit demselben Kontrollsensor verbunden. Sobald der Regelungssensor einer Verunreinigung oder Degradation ausgesetzt ist, kann sein Signal aus der Spezifikation herausdriften. Da Signaldrift normalerweise allmählich und schrittweise auftritt, ist dies auf dem Systemdisplay nicht sichtbar und löst auch keine Systemwarnungen aus. Auch wenn Sensordrift zu langsam auftritt, um entdeckt zu werden, kann sie doch schneller als die meisten Kalibrierzyklen verlaufen. Da Sensordrift ohne deutliche Systemveränderungen oder -signale auftritt, würden Sie das Problem vermutlich erst dann bemerken, wenn Ihr Betrieb oder Ihre Produkte bereits in Mitleidenschaft gezogen wurden. Diese Art von Drift tritt bei vielen Typen von Regelungssensoren auf, ist aber besonders bei rF-Messungen festzustellen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass die interne Struktur eines rF-Sensors im direkten Kontakt mit seiner Umgebung stehen muss, wodurch er für Staub, luftübertragene Chemikalien und andere Verunreinigungen, die im Laufe der Zeit zu Sensordrift führen, besonders anfällig ist. Schon kleine Verunreinigungen können eine erhebliche und dauerhafte Drift zur Folge haben. Aus diesem Grund integrieren viele Stabilitätsexperten routinemäßig redundante Sensoren sowohl für die Überwachung als auch die Kartierung in ihre Stabilitätsprüfungen.
