Lääketeollisuuden tuotteiden stabiiliuden testaus Lääketeollisuuden tuotteiden stabiiliuden testausta käsitellään ICH-standardissa (kansainvälinen harmonisointikonferenssi koskien ihmiskäyttöön tarkoitettujen lääkkeiden yhtenäisiä rekisteröintivaatimuksia), ja stabiiliuden testauksen lopullisia ohjeita sovelletaan Euroopassa, Japanissa ja Yhdysvalloissa. Lisäksi Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA määrää CFR 21 -säädöskokoelmansa osassa 203, että lääkkeiden valmistajien ja valtuutettujen jakelijoiden sekä heidän edustajiensa tulee säilyttää ja käsitellä kaikkia lääkenäytteitä ”olosuhteissa, jotka ylläpitävät niiden stabiiliutta, vahingoittumattomuutta ja tehokkuutta” varmistaen, että lääkenäytteet ovat saastumattomia, turmeltumattomia ja pilaantumattomia. Testikammioissa eri tekijöitä, kuten lämpötilaa, kosteutta, paine-eroa, valaistusta, kaasutasoja ja muita ympäristöolosuhteita, tulee valvoa sekä seurata ja niistä tulee laatia tarvittava dokumentaatio. Epäonnistuneiden tutkimusten vähentämiseksi valvontajärjestelmä täytyy suunnitella sekä toimivaksi että sääntöjen mukaiseksi. Toimintoihin tulee sisältyä tiedonkeruu, tietojen automaattinen varmuuskopiointi, valvonta ja raportointi internetin kautta sekä hälytysilmoitukset sähköpostitse, puhelimitse tai tekstiviestitse. Lisäksi järjestelmän toimintoihin sisältyy usean tason tietoturvallisuus, joka voi sisältää digitaaliset allekirjoitukset sekä täydellisen tapahtumahistorian ja kirjausketjun. Ihannetilanteessa stabiiliuden testauksen valvontaan käytetyt anturit ovat tarpeeksi joustavia myös validointiin. Olosuhdehuoneiden ja -kammioiden säännöllisen validoinnin tarkoitus on varmistaa, että hyväksymiskriteerejä noudatetaan koko kammiossa, eli että lämpötila ja kosteus jakautuvat niiden sisällä tasaisesti. Vaikka antureiden tarkka määrä vaihtelee kammioiden koon mukaan, useasti käytetään ainakin kymmentä anturia, esimerkiksi yhtä anturia kammion joka nurkassa ja yhtä keskellä tai kolmea anturia joka hyllyllä. Lämpökartoitus on perinteisesti suoritettu termoparien avulla. Nykyään saatavilla on uudempaa teknologiaa. Langattomia dataloggereita, jotka sisältävät lämpötila- ja kosteusantureita, on helppo käyttää, ja ne voidaan asentaa nopeasti, mikä vähentää olosuhdekammion tai -huoneen kartoitukseen tarvittavaa kokonaisaikaa. Olosuhdekammion lämpötilan ja kosteuden valvontaan liittyvät säännökset Viranomaiset vaativat, että testikammioiden sovellukset täyttävät seuraavat kriteerit: tarpeelliset asiakirjat, mukaan lukien tavanomaiset toimintamenettelyt ja jaksoittaiset raportit kammioiden ja huoneiden on oltava varustettu useilla antureilla, jotka sijaitsevat tasaisesti valvotulla alueella suuret, usealla tasolla sijaitsevat hyllyköt, jotka takaavat hallitun varastoinnin ja sopivan altistuksen säännellylle ympäristölle hyväksytyt valvontalaitteet (anturit, tallentimet jne.) tietojen jatkuva tallennus ja täydellinen seurattavuus korjaavat toimenpiteet stabiiliuteen vaikuttavien olosuhteiden ollessa raja-arvojen ulkopuolella. Lisäksi stabiiliuden testaus vaatii hälytystoiminnon, joka havainnoi ja ilmoittaa, kun tutkimuksessa määritetyistä olosuhteista poiketaan. Lääketeollisuuden yritykset ovat soveltaneet monia eri menetelmiä epänormaalien olosuhteiden havaitsemiseksi ja niistä ilmoittamiseksi. Ne pitävät sisällään: hälytykset valvottujen arvojen poiketessa ennalta määrätyistä raja-arvoista poikkeuksellisten olosuhteiden hälytykset (yleensä määritetty lämpötila tai kosteus tietyllä ajalla) vuosittaiseen, liikkuvaan MKT:hen perustuvat hälytykset ilmoituksen hälytyksestä tai tapahtumasta tekstiviestillä tai sähköpostilla. FDA, CDER, CBER ja ICH ovat julkaisseet teollisuudelle Guidance for Industry: Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products -ohjeet, joissa pyritään määrittämään, mikä uuden lääkeaineen tai -tuotteen stabiiliuden määrittely riittää rekisteröintihakemukseen Euroopan unionissa, Japanissa ja Yhdysvalloissa. Näiden ohjeiden pääperiaatteiden nojalla stabiiliuden testauksen tavoitteeksi on määritetty tarve esittää todisteita siitä, miten lääkeaineen tai -tuotteen laatu muuttuu tietyssä ajassa useiden ympäristötekijöiden, kuten lämpötilan, kosteuden ja valon, vaikutuksesta. Stabiiliuden testauksen tulee myös auttaa uusintatestin ajanjakson sekä lääkkeen määritettyyn käyttöikään liittyvien suositeltavien säilytysolosuhteiden määrittämisessä. Ohjeita antaa myös Maailman terveysjärjestö WHO, joka on osana teknisten raporttiensa sarjaa julkaissut asiakirjan Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products, Annex 2. Nämä ohjeet sisältävät stabiiliuden testauksen käytäntöihin liittyviä pääperiaatteita. Epätarkkojen stabiiliustutkimusten riskien vähentäminen ylimääräisten antureiden avulla Yleisimmät pitkä- ja lyhytaikaiset sekä nopeutetut stabiiliuden tutkimukset voivat sisältää lämpötilan, kosteuden ja valon mittauksen, mutta myös pH:n ja oksidatiivisen stressin testauksen. Joillekin parametreille kammion tai huoneen rinnakkainen valvontajärjestelmä on suotava. Esimerkiksi kosteusanturit ovat alttiita poikkeamille (erityisesti pitkäaikaisten stabiiliustutkimusten aikana). Niiden ollessa kyseessä toissijaiset anturit voivat auttaa kompensoimaan anturin mittauspoikkeamista aiheutuvien palautevalvontajärjestelmien vääristymien riskiä. Usein lääketeollisuudessa ja stabiiliuden testauksessa ei huomioida mahdollista valvontajärjestelmän anturissa tapahtuvaa mittaustarkkuuden muutosta. Koska mittauspoikkeamat eivät yleensä näy järjestelmän näytöillä eivätkä järjestelmän hälyttimet havaitse niitä, ongelmaa ei ehkä tiedosteta, ennen kuin stabiiliuden testaus, tuotteen laatu tai potilaan terveys vaarantuu. Vaikka anturin mittauspoikkeaman seuraamukset stabiiliuden tutkimuksissa voivat olla vakavia, on ratkaisu yksinkertainen: itsenäiset valvonta-anturit, jotka toimivat rinnakkaisjärjestelmässä, voivat varmistaa oikean toiminnan ja havaita mahdollisen mittauspoikkeaman ajoissa. Valvontajärjestelmät luottavat siihen, että anturit lähettävät signaalin suhteessa valvottavaan parametriin (esim. suhteellinen kosteus). Järjestelmä vertaa tätä signaalia haluttuun asetusarvoon (esim. suhteellinen kosteus 50 %) ja lisää tai vähentää tehoa automaattisesti kuroakseen umpeen eron signaalin ja asetusarvon välillä. Monissa järjestelmissä on näyttö tai tallennin ja joissakin on hälytystoiminto, joka ilmoittaa mitattavan parametrin mennessä määritetyn arvoalueen ulkopuolelle, mutta jotkin näistä menetelmistä on liitetty samaan valvonta-anturiin. Palautevalvonta-anturin saastuessa tai vaurioituessa ajan mittaan sen tulosignaali saattaa poiketa määritetyistä arvoista. Koska signaalin mittauspoikkeama ilmenee yleensä kuitenkin asteittain, se ei näy selkeästi järjestelmän näytöllä, eikä se laukaise hälytystä järjestelmässä. Vaikka anturin muuttuminen epätarkaksi saattaa olla liian hidasta, jotta se havaittaisiin, se voi tapahtua nopeammin kuin useimmat kalibrointijaksot. Koska anturin muuttuminen epätarkaksi tapahtuu ilman selkeitä muutoksia tai ilmoituksia järjestelmässä, et todennäköisesti tiedä ongelmasta, ennen kuin toimintasi tai tuotteesi kärsivät siitä. Tällaisia mittauspoikkeamia tapahtuu monenlaisissa palautevalvontajärjestelmissä, mutta ne ovat tyypillisiä erityisesti suhteellisen kosteuden mittauksille. Kosteusanturin sisäisen rakenteen täytyy olla suorassa kosketuksessa ympäristöön, mikä tekee siitä herkän pölylle, ilmassa oleville kemikaaleille ja muille epäpuhtauksille, jotka aiheuttavat anturin muuttumisen epätarkaksi ajan mittaan. Jopa pienet epäpuhtauksien määrät voivat aiheuttaa merkittäviä ja kestäviä mittauspoikkeamia. Tämän vuoksi monet stabiiliuden asiantuntijat sisällyttävät anturin päällekkäisyydet stabiiliuden testauksiin sekä valvontaa että kartoitusta varten.
