药品稳定性测试

医药产品稳定性试验要求由 ICH （人用药品注册技术要求国际协调会议）撰写，最终版本的稳定性试验指导已经在欧洲、日本和美国得到采纳。

另外，FDA 在联邦法规第 21 章第 203 款中要求药品制造商、授权经销商及其代理商应当在“能够确保其稳定性、完好性和有效性的条件下”储藏和处置所有药物试样，避免药物试样受污、变质和掺假。

稳定性试验箱内诸如温度、湿度、差压、光照、气体浓度和其他环境条件必须接受控制、监测，并进行存档。为了降低分布研究失败风险，要求使用设计上满足功能和合规性要求的监测系统。其功能应当包括数据记录、自动数据文件备份、经由互联网实现的监测与报告，包括无线、电子邮件、电话或短信报警提示在内的连接选项，包括数字签名、完整事件和交互历史及审计跟踪在内的多层次数据安全性。

在理想情况下，用于监测稳定性试验环境的传感器应具有适用于验证的充分灵活性。稳定性试验室和试验箱定期验证的目的在于确保整个试验箱均能够满足验收标准，例如：内部温度和湿度分布均匀。

所用传感器的确切数量与试验箱的大小有关，例如，大多数验证技术人员至少使用十个传感器，其中在试验箱每个角落及中心位置各放一只传感器，或在每个货架搁板上放置三只传感器。传统的方法，热分布试验通常利用热电偶测量来实现。目前已经有更新的技术出现。配有温湿度传感器的无线数据记录器使用方便，安装迅速，有效缩短稳定性试验室或试验箱分布试验所需要的总时间。

稳定性试验箱温湿度监测的监管指导

监管机构要求稳定性试验箱应用须满足以下标准：

包括 SOP 和定期报告在内的适当数据存档
在试验箱和试验室整个受控区域内均匀布置多个传感器
能有序存放、并与受控环境适当接触的较宽多层搁板
合格的监测设备（探头、数据记录器等）
数据记录连续性和全面可追溯性
在稳定性参数超出要求范围时的矫正措施

另外，稳定性试验要求具备能够探测参数超出研究要求范围的情况，并能够发出报警提示。制药企业已经采用了各种异常情况的探测和报警方法。其中包括：

如果监测到参数值超出预设值，则发出报警
参数条件超出范围时的报警（通常为特定时间的温度和湿度设定）
基于更新年度 MKT 的报警
由报警或事件触发的短信或电子邮件提示

FDA、CDER、CBER 和 ICH 发布了“行业指引：Q1A (R2) 新原料药及产品稳定性试验”，该指引致力于确定何种新原料药及药品稳定性数据组能够充分适用于在欧盟 (EU)、日本和美国境内的注册应用。根据该指引的一般性原则，稳定性试验的目的被定义为获得原料药或药品在给定时间并受到包括温度、湿度和光照等环境因素影响时品质变化证据的必要手段。

稳定性试验还应当有助于确定复验期及药品预定有效期的推荐储藏条件。相关稳定性试验的另一个指引为由世界卫生组织发布，作为技术性报告系列组成部分的“活性药物成分及成品药稳定性试验附录 2”。两个指引均包含有设计和执行稳定性试验协议的关键原则。

利用冗余传感器降低稳定性研究不精确的风险

长期、短期和加速性稳定性研究最常见的类型包括温度、湿度和光照，但也可包括 pH 和氧化压力测试。试验箱或试验室冗余监测系统对一些参数非常有益。

例如，就湿度传感器而言，由于其易于发生漂移（在长期稳定性研究尤甚），第二个传感器可帮助弥补因传感器漂移影响导致的反馈控制系统的失真风险。许多制药专业人士和稳定性试验技术人员可能无法解释回路反馈控制系统能够隐藏传感器漂移这一问题。

由于漂移通常不会显现在系统显示屏上，也不会被系统报警装置探测到，除非稳定性试验、产品质量或病人健康受到危害，您无法知晓问题的存在。尽管在稳定性研究中出现的传感器漂移后果可能很严重，但解决方法非常简单：安装在反馈控制系统之外运行的独立监测传感器就能够验证运行正常与否，并可提早探测到可能发生的漂移。

回路反馈控制系统与发射受控参数（如相对湿度）成比例信号的传感器直接相关。系统将该信号与所需要的设定点（如 50% 相对湿度）对比，并自动增加或减少其输出信号，消除信号与设定点之间的差距。许多系统采用了能够显示被测参数何时超出预定范围的显示屏或记录仪，并具有一定报警功能，但其中一些采用了与同一控制传感器连接的方式。

在反馈控制传感器接触污染物或性能下降的情况下，随着时间推移，其输出信号可能会漂移到参数范围之外。但是，由于信号漂移通常以渐变增加的方式发生，其在系统显示屏上不易发现，也不会触发系统报警。虽然由于传感器漂移过程很慢，难以探测，但漂移速度可能比大多数校准周期要快。由于传感器漂移不会引起任何明显的系统变化，除非生产运行或产品质量出现问题，否则您可能不会注意到问题的存在。

许多类型的反馈控制传感器均会出现这种类型的漂移，在相对湿度测量中尤其容易出现。这是由于相对湿度传感器的内部结构必须与环境直接接触，从而导致其易于受到粉尘、空气中的化学物质及其他导致传感器漂移的污染物的损害。即便是较低水平的污染也可能导致显著性、永久性的漂移。为此，许多稳定性专家通常在稳定性试验中利用传感器冗余进行监测和分布试验。