Teste de estabilidade de produtos farmacêuticos O teste de estabilidade de produtos farmacêuticos é abordado pela ICH (Conferência Internacional em Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Produtos Farmacêuticos de Uso Humano), além da orientação final sobre teste de estabilidade ter sido adotada pela Europa, Japão e Estados Unidos. Além disso, o FDA declara na parte 21 do CFR (Conselho de Relações Exteriores), seção 203, que os fabricantes, distribuidores autorizados de medicamento e seus representantes deverão armazenar e cuidar de todas as amostras de medicamentos sob "condições que mantenham estabilidade, integridade e eficiência", garantindo que o medicamento esteja livre de contaminação, deterioração e adulteração. Dentro das câmaras de teste de estabilidade, os parâmetros como temperatura, umidade, pressão diferencial, iluminação, níveis de gás e outras condições ambientais devem ser controladas, monitoradas e documentadas. É necessário um sistema de monitoramento projetado para a funcionalidade e conformidade para que seja reduzido o risco de estudos com falhas. As funções deverão incluir registro de dados, backup de arquivos de dados automatizados, monitoração e geração de registros por meio de acesso à internet, opções conectividade; incluindo notificações por alarmes sem fio, por e-mail, por telefone ou por texto, níveis múltiplos de segurança de dados, que podem incluir assinaturas digitais, histórico de eventos e interação completo e pista de auditoria. Em condições ideais, os sensores usados para monitorar os ambientes de teste de estabilidade também são flexíveis o bastante para validação. O objetivo da execução da validação regular em ambientes de estabilidade e câmaras é garantir que os critérios de aceitação sejam cumpridos por toda a câmara, ou seja, a temperatura e a umidade deverão ser distribuídas igualmente em seu interior. Enquanto o número exato de sensores poderá variar dependendo do tamanho das câmaras, a maioria dos técnicos de validação usam pelo menos dez sensores, um sensor em cada um dos cantos e um no centro, ou três sensores em cada prateleira, por exemplo. Tradicionalmente, os mapeamentos térmicos eram conduzidos com termopares. Já está disponível uma tecnologia mais moderna. Os registrados de dados sem fio que contém sensores de umidade e temperatura são fáceis de usar e podem ser instalados rapidamente, reduzindo o tempo total necessário para mapear o ambiente ou câmara de estabilidade. Orientação regulatória sobre o monitoramento da umidade e temperatura na câmara de estabilidade Os órgãos reguladores exigem que as aplicações de estabilidade na câmara de teste atendam aos seguintes critérios: Documentação adequada, incluindo SOPs e relatórios periódicos As câmaras e as salas estão equipados com múltiplos sensores espalhados uniformemente em toda a área controlada Estantes genéricas em vários níveis, fornecendo armazenamento ordenado e exposição adequada ao ambiente controlado Equipamentos de monitoramento aceitáveis (sondas, gravadores de dados etc.) Gravação contínua de dados e rastreabilidade completa Ação corretiva tomada quando os fatores de estabilidade se afastam das especificações Além disso, o teste de estabilidade requer uma função de alarme que pode detectar e anunciar quando ocorre uma excursão de condições definidas no estudo. As empresas farmacêuticas adotaram vários métodos para capturar e anunciar condições irregulares. Incluindo: Alarmes se os valores monitorados saírem de um valor predefinido larmes em condições de excursão sendo violadas (geralmente uma temperatura ou umidade fixas para um determinado horário Alarmes baseados em MKT anualmente Alertas de SMS ou e-mail desencadeados por alarmes ou eventos FDA, CDER, CBER e ICH publicaram “Orientação para a indústria: Q1A(R2) Teste de Estabilidade de Novas Substâncias Ativas e Produtos," que busca definir qual pacote de dados de estabilidade para uma nova substância ativa ou medicamento é suficiente para registro dentro das três regiões da União Europeia (UE), Japão e Estados Unidos. Sob os Princípios Gerais desta orientação, o objetivo do teste de estabilidade é declarado como a necessidade de produzir evidências sobre como a qualidade de um princípio ativo é afetada para um determinado período de tempo sob influência de um número de fatores ambientais, incluindo temperatura, umidade e iluminação. O teste de estabilidade deve também ajudar a definir um período para novo teste, assim como as condições de armazenamento recomendadas para o ciclo de vida determinado do medicamento. Outra fonte de orientação para teste de estabilidade é a Organização Mundial de Saúde, que publicou o "Anexo 2 do Teste de estabilidade de ingredientes farmacêuticos ativos e produtos farmacêuticos finalizados" como parte da sua Série Relatório Técnico. Essas diretrizes contêm princípios chave de projeto e execução de protocolos de teste de estabilidade. Reduzindo o risco de estudos de estabilidade imprecisos com sensores redundantes Os tipos mais comuns de estudos de estabilidade aceleradas de longo prazo e curto prazo podem incluir temperatura, umidade e iluminação, mas também podem incluir pH e teste de stress oxidativo. Para alguns parâmetros, é desejável o sistema de monitoramento redundante para o ambiente ou câmara. Por exemplo, no caso de sensores de umidade, que estão propensos a desvio na leitura (especialmente em estudo de estabilidade de longo prazo), os sensores secundários podem ajudar a compensar o risco de distorção nos sistemas de controle de feedback dos efeitos de desvio na leitura do sensor. Muitos profissionais farmacêuticos e técnicos de teste de estabilidade podem não levar em conta o fato de que o sistema de controle de feedback pode mascarar o desvio na leitura do sensor. Uma vez que o desvio não aparecerá nos visores do sistema ou não serão detectados pelos alarmes do sistema, você pode não saber que há um problema até que o teste de estabilidade, a qualidade do produto, ou a saúde do paciente estejam em risco. Embora as consequências do desvio na leitura do sensor em um estudo de estabilidade possam ser sérias, a solução é simples: instalações de sensores de monitoramento independentes que funcionem separadamente do sistema de controle de feedback podem verificar se a operação está adequada, além de detectar um potencial desvio na leitura em seu início. Os sistemas de controle de feedback contam com sensores para emitir um sinal proporcional ao parâmetro que será controlado (ex.: RH). O sistema compara este sinal com o ponto determinado desejado (ex.: 50% RH) e aumenta ou reduz automaticamente suas saídas para eliminar a lacuna entre o sinal e o ponto determinado. Muitos sistemas usam um visor ou um registrador e alguns apresentam alarmes que indicam quando o parâmetro medido sai da faixa estabelecida, entretanto, alguns destes métodos estão conectados ao mesmo sensor de controle. Com o tempo, enquanto o sensor de controle de feedback está exposto à contaminação ou degradação, o sinal de saída pode ser desviado para fora da especificação. Entretanto, devido à ocorrência gradual e progressiva do desvio do sinal, ele não será evidente no visor do sistema e também não acionará os seus alarmes. Embora um desvio na leitura do sensor possa ocorrer muito devagar para ser percebido, ele pode ocorrer mais rapidamente que a maioria dos ciclos de calibração. Devido ao desvio na leitura dos sensores sem qualquer indicação ou alteração óbvia do sistema, você provavelmente não perceberá o problema até que as operações ou os produtos tenham sido comprometidos. Enquanto este tipo de desvio acontecer em muitos tipos de sensores de controle de feedback, ele será prevalente na medição de Umidade Relativa. Isso porque a estrutura interna do sensor de UR deverá estar em contato direto com o ambiente, deixando-o vulnerável à poeira, agente químicos transportados pelo ar e outras substâncias poluentes que causam o deslocamento do sensor com o passar do tempo. Até mesmo pequenos níveis de contaminação podem causar um desvio significante e permanente. Por este motivo, muitos especialistas normalmente geram redundância de sensor em seus testes de estabilidade, tanto para monitoramento quanto para mapeamento.
