Cyto-Facto Inc.: Fortschrittliche Zell- und Gentherapien versprechen Gesundheit

Im April 2023 hat die Cyto-Facto Inc. (CF) als Spin-off der Foundation for Biomedical Research and Innovation in Kobe, Japan, mit der Herstellung von Gen- und Zellpräparaten begonnen, um dem weltweit wachsenden Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten gerecht zu werden, die das Immunsystem von Patienten zur Bekämpfung von Krankheiten stärken. Ein Beispiel sind neue Gentherapien wie CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Zell-/CAR-T-Zell-Therapie), die bei der Behandlung von Krebs im lymphatischen System sehr vielversprechend ist.  Die zu erfüllenden Prozessanforderungen, darunter kontrollierte sterile Umgebungen, machen die Herstellung von Zell- und Gentherapien komplex und kostspielig. 

Cyto-Facto Inc. blickt auf solide Erfahrungen bei Forschung und Entwicklung sowie Fertigung experimenteller und kommerzieller Produkte und mit der Compliance in Bezug auf gute Herstellungspraxis sowie der Prozessentwicklung für die Gen- und Zellaufbereitung zurück.  Dank eines großen Teams gut ausgebildeter Mitarbeitenden konnte Cyto-Facto Inc. mit der Entwicklung und Herstellung lebensrettender Medikamente und Behandlungen beginnen. 

Shin Kawamata, CEO und President von Cyto-Facto Inc., vertraut auf die Kompetenz der Belegschaft seines Unternehmens. „Weil lebende Organismen die Ausgangsmaterialien für die Zellularmedizin sind, stellen Sterilität und Standardisierung große Herausforderungen dar – ebenso wie die sachgemäße Umsetzung des Fertigungsprozesses“, sagte Kawamata. „Die Wartung der erforderlichen HLK-Hochleistungsanlage und die hohen Kosten sind große Hürden für Kommerzialisierung und Industrialisierung. Zudem sind in den ersten Phasen manuelle Fertigungsverfahren erforderlich, für die hochqualifiziertes Personal benötigt wird.“ 

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Compliance mit guten Verfahren für GCTP

Während sich herkömmliche Prüfungen von Medikamenten und Medizingeräten auf die technischen Aspekte der Herstellung und der Qualitätskontrolle konzentrieren, setzen die Richtlinien zur GCTP (Gute Fertigungsverfahren für Produkte auf Gen-, Zell- und Gewebebasis, Quelle: PMDA) Spezialwissen über die biologischen Eigenschaften von Zellen und Geweben sowie deren therapeutische Wirkungen voraus. Da es sich bei GCTP-Produkten um individualisierte Therapien handelt, bei denen die Zellen und Gewebe eines Organismus zum Einsatz kommen, werden klinische Studien und Prüfungen im Unterschied zu herkömmlichen Arzneimitteln auf Molekülbasis auf individueller Basis durchgeführt. Dabei gelten strengere Regeln für Herstellung und Management der Produkte, um Sicherheit und Wirksamkeit zu gewährleisten.

CF hat das kontinuierliche Überwachungssystem Vaisala viewLinc in den kontrollierten Umgebungen implementiert, um die Einhaltung der strengen GCTP-Richtlinien sicherzustellen. Da CF Cell Processing Center (CPCs) für klinische Studien und kommerzielle Entwicklung bereitstellt, muss das Unternehmen die Anforderungen jedes Kunden – einschließlich der Anordnung der Anlagen im Processing Center – und der zu überwachenden Produkte erfüllen.

Das Überwachungssystem Vaisala viewLinc kann mit drahtlosen Datenloggern konfiguriert werden, um die flexible Anpassung an Änderungen im Layout zu ermöglichen. Zudem erweisen sich die Möglichkeit zum Einsatz virtueller Server und die einfach zu bedienende Oberfläche der Software für das Management der komplexen CPCs als ideal. Als Sensorhersteller bietet Vaisala zudem eine große Palette an Messparametern, Gerätekonnektivitätsoptionen und Supportservices an. Mit Audit Trail und Funktionen zur Benutzeradministration entspricht die Software viewLinc GxP und globalen Richtlinien. Vaisala unterstützt die Compliance zudem mit dem GxP-Dokumentationspaket und mit umfassenden IQOQ-Protokollen. 

Bevor das viewLinc Überwachungssystem installiert wurde, führte Cyto-Facto Inc. einen vorbereitenden Funksignaltest durch, um sicherzustellen, dass die RFL100 Datenlogger im viewLinc System in den in separaten Gebäuden angeordneten CPCs voll funktionsfähig sind. Dank dieser Vorabprüfung konnten die AP10 Netzwerk-Access Points und die drahtlosen Datenlogger richtig positioniert werden. Das erlaubte eine schnelle Implementierung des Systems.

Umgebungsüberwachung vor viewLinc

Vor der Einführung des kontinuierlichen Vaisala Überwachungssystems sendeten Sensoren, die keine Funktionen zur Datenprotokollierung aufwiesen, Umweltdaten an ein zentrales Überwachungssystem. Dies barg jedoch das Risiko von Datenverlusten bei Kommunikationsunterbrechungen. Außerdem musste für das alte System vor Ort ein Server vorgehalten werden, der aufgrund der regelmäßigen Datensicherungen und der Wartung eine zusätzliche Belastung für die Mitarbeitenden darstellte. In der Überwachungssystemsoftware gab es nur eine Zugriffsberechtigungsstufe. Zugriffsrechte wurden nur speziell geschulten Mitarbeitenden gewährt, um die Anzahl der Nutzenden zu begrenzen und Fehler und Datenänderungen zu vermeiden. Mit dem Überwachungssystem viewLinc von Vaisala kann der Nutzungszugriff detailliert auf mehreren Ebenen konfiguriert werden, um den Betrieb bei flexibler und schlanker Personalausstattung so sicher wie möglich zu gestalten. Die einfache Administration der Nutzungszugriffsrechte sorgt zudem für die GxP-Compliance. 

Keine Kommunikationsunterbrechungen mit den drahtlosen Datenloggern von Vaisala

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Heute sind bei Cyto-Facto mehr als 100 drahtlose RF100-Datenlogger von Vaisala in den Produktionsumgebungen und Zelllagern im Einsatz. Da CPCs kleine kontrollierte Umgebungen wie Kühlschränke, Gefrierschränke und CO2-Inkubatoren enthalten, gab es zunächst Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Funktechnik für Datenlogger. Die Funktechnik Vaisala VaiNet nutzt jedoch eine einzigartig leistungsstarke Funkplattform, die auf der LoRa-Modulation basiert. Die VaiNet Datenlogger haben sich dabei als zuverlässig erwiesen. 

Die Umgebungsdaten kontrollierter Umgebungen sind für die Fertigungsparameter und die Prozesssteuerung bei der Entwicklung von Gen- und Zellaufbereitungen relevant. Daher ist eine lückenlose Datenerfassung für die Qualitätssicherung äußerst nützlich. Des Weiteren wird viewLinc verwendet, um die Daten aus unterschiedlichen Bereichen wie Qualitätskontrolle und Lagervorrichtungen zusammenzutragen. Mit den viewLinc Ansichtseinstellungen können Benutzer Räume, durch die Material transportiert wird, zentral anzeigen und die Temperatur und Feuchte zum Zeitpunkt des Durchlaufs ebenso verfolgen wie den Zustand der Anlagen und des CPC zum Zeitpunkt der Fertigung.

Standardisierung von Zellkulturen mithilfe von QbD

Derzeit konzentriert sich Cyto-Facto Inc. insbesondere auf die Standardisierung von Zellkulturen. Das Ziel besteht darin, Regeln und Standards klar zu definieren und eine stabile Versorgung mit Zellen bei garantierter Sicherheit bereitzustellen. Die Bemühungen, das Segment der Zelltherapie zu standardisieren und zu automatisieren, um neue Produkte und effiziente Produktionsmodelle entwickeln zu können, waren ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zur kommerziellen Fertigung. Allerdings ist die Fertigung bei Zelltherapien nur schwer zu standardisieren und zu automatisieren. Eine Lösung kann der Quality by Design(QbD)-Ansatz für prozessinterne Überwachung sein, damit für optimale Qualität erforderliche Mechanismen und Verfahren in alle Prozesse integriert werden. Eine andere Lösung ist die Weiterentwicklung von Technologien. 

„Cloudbasierte Software wird entwickelt, um Standards mit prozessinterner Überwachung in der erforderlichen Vielfalt zu konfigurieren und zu automatisieren. Dadurch wird die Qualität gesichert und die Kosten werden gesenkt. Digitalisierung wird der Trend der Zukunft sein“, sagte Kawamata. „Für Zellkulturprozesse sind viele Faktoren relevant, die sich auf Zustand und Qualität der Zellen auswirken. Beispiele für diese Faktoren sind Art und Konzentration des Mediums, Temperatur, CO2-Konzentration und Zelldichte. 

„Dank QbD können wir bewerten, wie sich diese Faktoren auf die Qualität auswirken, und anschließend die idealen Bedingungen ermitteln. Das trägt auch zur Automatisierung des Zellkulturprozesses bei.“ Die Echtzeitüberwachung der hochpräzisen Messdaten und die ständige Aufrechterhaltung optimaler prozessinterner Bedingungen haben das Potenzial, zur künftigen Automatisierung und Massenproduktion beizutragen.“

„Statt destruktive Tests für den Abschlusstest zu verwenden, möchte ich auf dem QbD-Konzept aufbauen und Pionierarbeit bei der Nutzung technologischer Innovationen für eine potenziell automatisierbare prozessinterne Überwachung sowie ein System leisten, das Daten in der Cloud aggregiert.“
 – Shin Kawamata, CEO und President von Cyto-Facto Inc. 

AMP (Application Messaging Platform)

Cyto-Facto Inc. arbeitet derzeit mit mehreren Unternehmen zusammen, um neue optimierte Systeme zu entwickeln. Ein Beispiel ist die AMP (Application Messaging Platform). Dabei handelt es sich um einen neuen GxP-konformen Cloudservice, der den Zellaufbereitungsprozess vollständig digitalisiert, um Qualität und Kosten zu optimieren. AMP digitalisiert Operationen in der gesamten Einrichtung, von der Lieferung von Patientenzellen und Rohmaterialien bis hin zu Planung, Zellaufbereitung, Analyse, Prüfung und Versand. Durch Echtzeitüberwachung und -prüfung werden Produktsicherheit und -wirksamkeit durch die Digitalisierung aller Aufzeichnungen der Zellaufbereitung gewährleistet.
Zudem kann die Erfassung und Überwachung von Werten wie pH, Glukose, Laktat und pH vs. Glukose integriert werden, um komplexe Zellfertigungsprozesse visuell, einfach und flexibel zu modellieren. AMP wird sich mutmaßlich als wichtiger Schritt auf dem Weg zur Automatisierung erweisen, weil der gesamte Fertigungsplan angepasst werden kann. Zudem wird mittels RFID (Funkfrequenzidentifikation) vermieden, dass Ausgangsmaterialien fehlen oder zu alt sind.

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Ökosysteme in Koexistenz mit Menschen, Medizin und Gesellschaft

Unter dem Gesichtspunkt, dass die Bildung neuer Industrien zur nachhaltigen Entwicklung des Kobe Biomedical Innovation Cluster beitragen wird, agiert Cyto-Facto Inc. als Pionier – nicht nur im Hinblick auf modernste medizinische Versorgung, sondern auch als Leitbild für das Gemeinwesen insgesamt. Als Kernkomponente des Biomedical Innovation Cluster ist Cyto-Facto Teil eines Experiments, bei dem es um die Schaffung eines umfassenden Ökosystems geht, das Bildung und Einflussnahme auf das Gemeinwesen umfasst. 

„Mit Aufklärungsarbeit an örtlichen Schulen und Erfahrungen beim Projektionsmapping schaffen wir Orte, an denen Kinder Interesse an Zellen entwickeln und etwas über Krebszellen und CAR-T-Zellen lernen können“, sagte Kawamata. „Auf diese Weise hoffen wir, das Verständnis der lokalen Gemeinwesen für Krankheiten zu vertiefen und ein System zu schaffen, das ein Leben in Harmonie mit dem Gemeinwesen ermöglicht.“ Wir arbeiten also an der Erstellung und Produktion von Skripts für Veranstaltungen und YouTube-Veröffentlichungen.“

Das viewLinc Überwachungssystem überwacht Temperatur, Feuchte, Differenzdruck, Partikel und Kohlendioxid in unterschiedlichen Anwendungen wie Sicherheitsschränken, Reinräumen, Lagervorrichtungen, Inkubatoren usw. bei Cyto-Facto. Darüber hinaus nutzt das Unternehmen Vaisala Sensoren und Messwertgeber, um Gaszufuhr und Restdruck zu überwachen.  Cyto-Facto wird die Messtechnologien und -systeme von Vaisala weiterhin in den komplexen Operationen für Zell- und Gentherapie einsetzen, um fortschrittliche Medizin zu ermöglichen, die auf lebenden Zellen basiert und Hoffnung auf neue lebensrettende Medikamente und Therapien eröffnet.