Flüssigkeitsmessungen in der Arzneimittelherstellung: Refraktionsindex als PAT-Tool

Gesundheit ist ein äußerst wichtiges soziales und wirtschaftliches Gut, und die Entwicklung wirksamer Medikamente geht Hand in Hand mit der Entwicklung moderner Menschen und Gesellschaften. Wir können mehr Krankheiten heilen, vorbeugen und behandeln als je zuvor. Angesichts der sich abzeichnenden medizinischen Zustände und Erkrankungen beschäftigen sich Pharmawissenschaftler jedoch ständig mit neuen Arzneimittelentwicklungen.

Arzneimittel bestehen aus zwei Teilen: den pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs), bei denen es sich um die Bestandteile zur Heilung von Krankheiten handelt, und den entsprechenden chemisch inaktiven Hilfsstoffen, bei denen es sich um den Träger handelt, der das Arzneimittel an den menschlichen oder tierischen Körper abgibt. Ein wichtiger Schwerpunkt in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung sowie in der Produktentwicklung liegt in der Erforschung neuer API-Komponenten, um neue, innovative und möglicherweise in Zukunft personalisierte Medikamente zu entwickeln.

Die Komplexität der Arzneimittelherstellung

Die Entwicklung neuer Arzneimittel ist ein risikoreicher, kostspieliger und langwieriger Prozess. Das Tufts Center for the Study of Drug Development hat geschätzt, dass die Markteinführung eines Arzneimittels mehr als 2 Mrd. US-Dollar kostet. Laut The Pharmaceutical Journal schafft es nur ein von zehn Arzneimitteln, die in die klinische Phase eintreten, auf den Markt. Darüber hinaus dauert die Entwicklung eines Arzneimittels etwa 10 bis 15 Jahre, und wenn es zum Verkauf angeboten wird, sind es möglicherweise 10 Jahre, um die hohen Investitionskosten wieder hereinzuholen. Um die mit der Herstellung neuer Arzneimittel verbundenen Risiken auszugleichen, stellen viele Pharmaunternehmen Generika her, wobei sie sich auf Produkte aus abgelaufenen Patenten konzentrieren oder ein Patent geringfügig modifizieren.

Weitere Herausforderungen für Pharmaunternehmen sind die strengen Vorschriften für die Arzneimittelherstellung und die daraus resultierenden erhöhten Betriebskosten. Die Arzneimittelherstellung erfordert ein System, das sicherstellt, dass das Endprodukt den vorgegebenen Spezifikationen entspricht. Der herkömmliche Ansatz bestand darin, Arzneimittel in Chargenprozessen mit getrennten Schritten herzustellen, einschließlich langer Lagerzeiten und Offline-Qualitätsprüfung nach jeder Stufe. Bei der Serienproduktion kann es sogar erforderlich sein, dass das Zwischenprodukt für weitere Produktionsschritte von einer Anlage in eine andere verlagert wird. Dieser Ansatz sichert die Konformität und hochwertige Produkte, führt jedoch auch zu erheblichen Engpässen und Ineffizienzen im Prozess, was die Gesamtverarbeitungszeit verlängert und die Produktionskosten deutlich erhöht.

Dies alles wirkt sich auf die finanzielle Lage der Pharmaunternehmen und letztendlich auf die Kosten der Produkte für Patienten und die Gesellschaft aus. Gleichzeitig steigt der Druck, die Arzneimittelpreise zu senken. Als Lösung suchen Pharmaunternehmen nach neuen Arbeitsmethoden. Viele der Branchenführer investieren viel in Forschung und Entwicklung, um technische Lösungen zu finden, mit denen die Entwicklungszeit von Arzneimitteln verkürzt und das Verfahren kosteneffizienter gestaltet werden kann.   

Implementierung kontinuierlicher Herstellung

Die Food and Drug Administration (FDA) hat es sich zur Aufgabe gemacht, pharmazeutische Innovationen und Modernisierungen als Teil ihres Engagements zum Schutz und zur Förderung der öffentlichen Gesundheit zu unterstützen. Auf dieser Grundlage hat die FDA die prozessanalytische Technologie-Initiative (PAT) ins Leben gerufen und ein Rahmenkonzept veröffentlicht, das die Verwendung zeitnaher Messungen und Analysewerkzeuge unterstützt, mit denen sich ausreichende Informationen für das Prozessverständnis beschaffen lassen. Die PAT-Strategie bietet auch die richtige Grundlage für den Übergang von Chargenprozessen zur kontinuierlichen Herstellung in der pharmazeutischen und biopharmazeutischen Produktion.

Zur Implementierung kontinuierlicher Herstellung ist ein umfassendes Verständnis des Prozesses erforderlich, um eine Kontrollstrategie zu erstellen, welche die eingehenden Materialschwankungen minimiert. Die kritischen Qualitätsattribute von Arzneimitteln sowie die sie beeinflussenden Produktionsvariablen müssen identifiziert werden, um akzeptable Abweichungstoleranzen festlegen und die richtigen PAT-Tools für die Überwachung und Kontrolle definieren zu können. Echtzeitmessungen aus den frühen Phasen der Wirkstoffsuche helfen, große Datenmengen zu sammeln. Dadurch sollen wissenschaftliche Erkenntnisse gewonnen werden, um die mit der Entwicklung neuer Medikamente verbundenen Risiken zu mindern, und stabile Prozesse ausgearbeitet werden, die eine konstant hohe Produktqualität liefern.

Refraktionsindex als PAT-Tool

PAT umfasst nicht nur die Verwendung herkömmlicher Prozesssensoren wie Druck, Temperatur und pH, sondern auch neue Inline-Analysetechnologien. Eine aufkommende Technologie ist der Refraktionsindex (RI), eine direkte Messung der Flüssigkeitskonzentration basierend auf der Lichtbrechung. RI-Messungen werden seit Jahrzehnten in anderen Branchen eingesetzt, z. B. in der Zellstoff- und Papierindustrie zur Messung des Feststoffgehalts von Schwarzlauge und in der Zuckerindustrie zur Brix-Messung bei der Zuckerherstellung. Als die PAT-Initiative ins Rollen kam, war sie im Pharmasektor jedoch noch ziemlich unerforscht.  

Ein wesentlicher Vorteil des RI besteht darin, dass er linear mit einem Prozessrefraktometer gemessen werden kann, was den aktuellen Trend in der Pharmaindustrie zur kontinuierlichen Verarbeitung unterstützt. Prozessrefraktometer werden hauptsächlich zur Messung, Überwachung und Kontrolle von Flüssigkeitskonzentrationen eingesetzt. Diese Messungen sind auch bei der pharmazeutischen Verarbeitung von Bedeutung, da viele Verarbeitungsschritte in einem flüssigen Medium durchgeführt werden. In den eher unkonventionellen Anwendungen bietet das Prinzip der Messung des Refraktionsindex viele andere Möglichkeiten für die Entwicklung und Verarbeitung von Arzneimitteln.

Die Messung des Refraktionsindex hat sich für die Produktidentifizierung als genau erwiesen, und zwar über die Messung der Dichte und Leitfähigkeit hinaus, da jede Chemikalie einen bestimmten Refraktionsindexwert aufweist. Diese einzigartige Eigenschaft zeigt das Potenzial des Refraktionsindex als PAT-Analysewerkzeug für andere Anwendungen, wie die Grenzflächenerkennung zwischen verschiedenen Lösungsmitteln oder zwischen Lösungsmittel und Produkt sowie die Reaktionsüberwachung, bei der sich der RI-Wert des Gemisches ändert, wenn die Reaktanten zu Produkten werden. Inline-Refraktionsindexmessungen bieten einen Einblick in den Prozess und Informationen, die mit herkömmlichen Offline-Labortests nicht erreicht werden können.

Refraktionsindex birgt großes Potenzial für grundlegendes Prozessverständnis

Eine Studie eines großen Pharmaunternehmens in Europa vor einigen Jahren identifizierte 11 potenzielle Anwendungen für den Refraktionsindex ausschließlich in der API-Herstellung. Die Wissenschaftler kamen zu dem Schluss, dass bei der RI-Messung in Echtzeit ein prozessspezifisches Prozessprofil gewonnen wird. Dieses kann als Referenz für die LEAN-Entwicklung und den Scale-up des Prozesses sowie letztendlich für eine erhebliche Reduzierung des Entwicklungsaufwands von Medikamenten eingesetzt werden.

Die Vorteile der Refraktionsindexmessungen beschränken sich aber nicht nur auf die API-Herstellung. RI-Messungen sind in der Biopharmazeutikaverarbeitung bereits weit verbreitet. Refraktometer werden heutzutage zur Überwachung von Anwendungen wie der Fermentation, Zellkultur-, Impfstoff-, Protein-, Blutplasma- und Enzymproduktion verwendet.

Der Refraktionsindex entwickelt sich zu einer revolutionären Methode zur Schaffung eines grundlegenden Prozessverständnisses. Außerdem ist es nützlich, verschiedene Prozessdynamiken und chemische Wechselwirkungen zu untersuchen, die für die Entwicklung kostengünstiger stabiler Prozesse und Kontrollstrategien zur Verringerung der Produktvariabilität erforderlich sind. Die oben aufgeführten Beispiele sind nur ein kleiner Teil, aber es besteht kein Zweifel, dass sich weitere Chancen ergeben werden. Pharmaunternehmen richten den Blick auf die Zukunft und Refraktionsindexmessungen werden umfassend in der pharmazeutischen Verarbeitung genutzt.

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