医药制造中的液体测量：作为 PAT 工具的折射率

健康是至关重要的社会和经济资产，而有效药物的开发与现代人类和社会的发展息息相关。我们能够比以往治愈、预防和应对更多的疾病。尽管如此，面对新兴的医疗条件和疾病，制药研究人员仍矢志不渝，投身于新药物的开发之中。

药物由两部分构成：原料药 (API)（它们是治疗疾病的主要成分）和相应的化学非活性辅料（它们是将药物输送到人体或动物躯体的媒介）。制药研发和产品工程中一个关注的焦点就是探索新的原料药成分，以便开发创新性药物，并且在将来有可能开发个性化药物。

制药的复杂性

新药物的开发是高风险、高成本且漫长的过程。仅供参考，据塔夫特药物发展研究中心估算，一个药物投放市场的成本超过 20 亿美元；并且根据《药学杂志》，每 10 个开展临床阶段的药物，最终只有一个能够投放市场。此外，开发一个药物将耗费长达约 10-15 年的时间，并且在药物可供销售之际，可能仅有 10 年的时间来收回高昂成本。为了平衡新药物研发过程中产生的成本，许多制药公司都制造仿制药，关注专利已到期的产品或者只是对专利稍加修改。

制造公司的其他挑战是与药物制造相关的严格的法规，以及由此导致的运营成本的增加。药物制造所要求的系统要确保最终产品满足预先确定的规格。传统的方法通过单独的步骤间歇生产药物，其特点就是存储时间漫长，并且每个阶段后都要进行离线的质量检查。间歇生产甚至可能要求将中间产品从一个设施传输到另一个设施，以便执行后续生产步骤。此方法确保了合规性和高质量产品，但也导致若干弊端，包括在流程中造成主要瓶颈和效率低下，延长整体工艺处理时间，以及大幅增加生产成本。

这些都会影响制药公司的财务表现，并且最终将产品成本转嫁给患者和社会。同时，降低药物价格的压力也与日俱增，因此，制药公司正在寻求新的工作方式来缓解上述压力。该行业的许多公司都在研发上投入巨资，力求探索技术解决方案，从而可以缩短药品开发时间，提高流程的成本效益。

实现连续性生产

美国药品和食品管理局 (FDA) 的使命就是支持制药方面的创新和现代化，以便履行其在保护和促进公众健康方面的承诺。在此基础上，FDA 推出了过程分析技术 (PAT) 计划并且发布了指导性框架，以便支持使用及时的测量和分析工具，从而提供用于获取足够信息来加深对工艺处理的理解的方法。该 PAT 战略还为在制药和生物制药生产中从间歇性生产向连续性生产转变指明了正确方向。

为了实现连续性生产，需要全面理解工艺处理来创建一个控制战略，以便尽量减少来料变化。必须确定药物的关键质量特性以及对这些特性会产生影响的生产变因，从而设定可接受的偏差容限和定义用于监控的正确 PAT 工具。通过从药物发现的早期阶段就执行实时测量，有助于收集获取科学知识所需的大量数据，从而可以降低与新药开发相关联的风险，并且设计能够提供稳定高质量产品的可靠工艺。

作为 PAT 工具的折射率

PAT 不仅涉及使用传统的过程控制传感器（例如压力、温度和 pH 传感器），还涉及使用新的在线分析器技术。一个新涌现的技术就是折射率，这是一种基于光折射原理的液体浓度直接测量方法。几十年来，折射率测量已被其他行业所采纳（例如，在制浆和造纸行业中，用于测量黑液的固含量；在制糖行业中，用于制糖时的糖度测量），但在 PAT 计划启动之际，在制药领域中这项技术仍有待开发利用。

折射率的一大优点是可以通过在线折光仪进行在线测量，并且有力支持制当前药行业中向连续性生产转变的趋势。在线折光仪主要用于测量、监测和控制液体浓度。这些测量在制造工艺处理中也很重要，因为许多工艺流程步骤都是在液体介质中进行的。但在线折光仪在更为非常规的应用中也大放光彩；在这些应用中，折射率测量为药物开发和生产提供许多其他机遇。

折射率测量已证明对于产品标识而言是精确的，甚至比密度和电导率测量还可靠，因为每种化学物都具有不同的折射率值。这一独有特性展现出折射率作为 PAT 分析工具在其他应用中的潜力，例如不同溶剂之间或者溶剂和产品之间的界面检测，以及混合物的折射率值随着反应物变为产品而变化的反应监测。在线折射率测量为该工艺打开了一扇窗户，并且提供传统的实验室离线测试无法获取的信息。

折射率为基础工艺理解带来可观的潜力

欧洲的一家大型制药公司于数年前进行的一项研究确定了在原料药测量中单独折射率的 11 个潜在应用。科学家得出结论：在线实时测量折射率，获取特定于工艺的图谱，这可用作精益生产 开发和工艺流程规模放大的参考，并且最终用于大幅减少药物开发工作和时间。

折射率测量的好处并不局限于原料药生产。折射率测量已在生物制药工艺处理中广泛应用，并且折光仪现在用于监测各种应用，例如发酵、细胞培养、疫苗、蛋白质、血浆和酶生产。

折射率正在成为理解基础工艺过程的创新性方法。此外，它在研究高性价比的稳定过程控制设计所需的过程工艺动态和化学相互作用中也很有用，这可以降低产品差异性。上面所示仅仅是几个例子，但毋庸置疑的是，机会将越来越多，因为制药公司开始着眼于未来发展，并且在制药工艺过程中发挥折射率测量的潜能。

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