Medições de líquidos na fabricação de produtos farmacêuticos: Índice de refração como ferramenta de PAT

A saúde é um ativo social e econômico de essencial importância, e o desenvolvimento de medicamentos efetivos anda de mãos dadas com o desenvolvimento da sociedade. Podemos curar, prevenir e tratar mais doenças do que nunca. Entretanto, com doenças e condições médicas surgindo, os pesquisadores farmacêuticos estão constantemente tentando desenvolver novos medicamentos.

Os medicamentos consistem em duas partes: os ingredientes farmacêuticos ativos (API), que são os componentes de cura da doença e os excipientes quimicamente inativos apropriados, que compõem o veículo que administra o medicamento no corpo humano ou animal. Um foco importante na pesquisa e no desenvolvimento farmacêuticos e na engenharia de produtos está explorando novos componentes de API para desenvolver medicamentos inovadores e, talvez no futuro, personalizados.

A complexidade da fabricação farmacêutica

O desenvolvimento de novos medicamentos é um processo de alto risco, caro e longo. Só para que se tenha uma ideia, o Tufts Center for the Study of Drug Development estimou que disponibilizar um medicamento no mercado custa mais de US$ 2 bilhões e, de acordo com o Pharmaceutical Journal, apenas 1 em cada 10 medicamentos que iniciam a fase clínica chega ao mercado. Além disso, leva cerca de 10 a 15 anos para desenvolver um medicamento e, quando estiver disponível para venda, 10 anos para recuperar o alto custo do investimento. Para equilibrar os riscos envolvidos na fabricação de novos medicamentos, muitas empresas farmacêuticas fabricam genéricos, concentrando-se em produtos de patentes expiradas ou modificando ligeiramente uma patente.

Outros desafios para as empresas farmacêuticas são as rígidas regulamentações relacionadas à fabricação de medicamentos e aos elevados custos operacionais que se seguem. A fabricação de medicamentos requer um sistema que garanta que o produto final atenda às especificações predeterminadas. A abordagem convencional tem consistido em produzir medicamentos em processos em lote com etapas separadas, incluindo longos períodos de armazenamento e verificação de qualidade offline após cada estágio. A produção em lote pode até exigir que o produto intermediário seja transferido de uma instalação para outra para etapas de produção adicionais. Essa abordagem permite conformidade e produtos de alta qualidade, mas também cria grandes gargalos e ineficiências no processo, estendendo o tempo total de processamento e aumentando consideravelmente os custos de produção.

Isso tudo afeta o desempenho financeiro das empresas farmacêuticas e, por conseguinte, os custos dos produtos para os pacientes e a sociedade. Ao mesmo tempo, existe uma pressão crescente para reduzir os preços dos medicamentos e, como solução, as empresas farmacêuticas estão buscando novas formas de trabalhar. Muitos dos líderes do setor estão investindo pesadamente em pesquisa e desenvolvimento na exploração de soluções técnicas que possam acelerar o tempo de desenvolvimento de medicamentos e tornar o processo economicamente viável.   

Implementação de fabricação contínua (CM)

A Food and Drug Administration (FDA) tem a missão de apoiar a inovação e a modernização farmacêutica como parte de seu compromisso de proteger e promover a saúde pública. Com isso em vista, a FDA lançou a iniciativa Process Analytical Technology (PAT) e publicou uma diretriz que permite o uso de medições oportunas e ferramentas analíticas que fornecem meios para a aquisição de informações suficientes para a compreensão do processo. A estratégia PAT também fornece a base certa para migrar dos processos em lote para a fabricação contínua (CM) na produção farmacêutica e biofarmacêutica.

Para implementar a CM, é necessário um entendimento completo do processo para criar uma estratégia de controle que minimize a variação do material recebido. Os atributos críticos de qualidade do medicamento devem ser identificados, bem como as variáveis de produção que têm efeito sobre eles, para estabelecer tolerâncias de desvio aceitáveis e definir as ferramentas PAT corretas para monitoramento e controle. As medições em tempo real nos estágios iniciais da descoberta do medicamentos ajudam a reunir uma grande quantidade de dados para obter conhecimento científico de modo a mitigar os riscos associados ao desenvolvimento de novos medicamentos e a criar processos robustos e capazes de fornecer produtos de alta qualidade de forma consistente.

Índice de refração como ferramenta de PAT

A PAT envolve não apenas o uso de sensores de processo convencionais, como pressão, temperatura e pH, mas também novas tecnologias de análise em linha. Entre as tecnologias recentes está o índice de refração (IR), uma medida direta da concentração de líquidos com base na refração da luz. Medições de IR são adotadas por outras indústrias há décadas - por exemplo, em celulose e papel para medição do teor de sólidos de licor negro e na indústria de açúcar para o grau Brix em fabricação de açúcar   - mas, quando a iniciativa PAT teve início, ainda era pouco explorada no setor farmacêutico.

Uma grande vantagem do IR é que ele pode ser medido em linha por um refratômetro de processo, o que reforça a tendência atual na indústria farmacêutica de adotar o processamento contínuo. Os refratômetros de processo são usados principalmente para medir, monitorar e controlar as concentrações de líquidos. Essas medições também são importantes no processamento farmacêutico, já que muitas etapas de processamento são realizadas em meio líquido. Mas é nas aplicações menos convencionais que o princípio por trás da medição, índice de refração, oferece muitas outras oportunidades para o desenvolvimento e processamento de medicamentos.

As medições do índice de refração provaram ser precisas na identificação do produto, ainda mais que as medidas de densidade e condutividade, já que cada produto químico possui um valor distinto de índice de refração. Essa característica exclusiva revela o potencial do índice de refração como uma ferramenta analítica PAT em outras aplicações, como detecção de interface entre diferentes solventes, ou entre solvente e produto, e monitoramento de reação em que o valor de IR da mistura muda à medida que os reagentes se tornam produtos. As medições de índice de refração em linha fornecem uma janela para o processo e as informações que não puderam ser obtidas pelos testes offline de laboratório tradicionais.

O índice de refração oferece um enorme potencial para a compreensão do processo fundamental

Um estudo realizado por uma grande empresa farmacêutica na Europa, alguns anos atrás, identificou 11 possíveis aplicações para o índice de refração apenas na fabricação de API. Os cientistas concluíram que, ao medir o IR em tempo real, é obtido um perfil de processo específico para o processo, que pode ser usado como referência para o desenvolvimento e expansão de LEAN e, por fim, para reduzir consideravelmente o trabalho e o tempo de desenvolvimento de medicamentos.

Os benefícios das medições do índice de refração não se limitam à fabricação da API. As medições de IR já são amplamente aplicadas no processamento de biofarma e os refratômetros são usados atualmente para monitorar aplicações como fermentação, cultura de células, vacinas, proteínas, plasma sanguíneo e produção de enzimas.

O índice de refração está se tornando um método revolucionário para criar um entendimento fundamental do processo. Além disso, é útil investigar várias dinâmicas de processos e interações químicas necessárias para a criação de processos robustos e economicamente viáveis e estratégias de controle que reduzam a variabilidade do produto. Os exemplos apresentados acima são apenas alguns, mas não há dúvida de que haverá mais oportunidades à medida que as empresas farmacêuticas começarem a pensar no futuro e as medições do índice de refração forem usadas com o máximo potencial no processamento farmacêutico.

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