Nesteiden pitoisuusmittaukset lääkkeiden valmistuksessa: taitekerroin prosessianalyysityökaluna eli PAT-työkaluna

Terveys on ensiarvoisen tärkeä sosiaalinen ja taloudellinen resurssi, ja tehokkaiden lääkkeiden kehittäminen käy käsi kädessä ihmisen ja yhteiskunnallisen kehityksen kanssa. Voimme parantaa, ehkäistä ja hallita enemmän tauteja kuin koskaan aikaisemmin. Uusia sairauksia ja taudinkuvia tunnistetaan kuitenkin yhä, ja lääkevalmistajat pyrkivät jatkuvasti kehittämään uusia lääkkeitä.

Lääkkeet koostuvat kahdesta osasta: aktiivisista lääkeaineista (API, Active Pharmaceutical Ingredients), mitkä ovat lääkkeen sairautta parantavia osia, sekä sopivista kemiallisesti passiivisista apuaineista, joiden avulla lääke saatetaan ihmisen tai eläimen kehoon. Tärkeä painopistealue lääkkeiden tuotekehityksessä on uusien API-komponenttien tutkiminen, jotta voidaan kehittää uusia, innovatiivisia ja tulevaisuudessa kenties räätälöityjä lääkkeitä.

Lääkeaineiden valmistuksen monimutkaisuus

Uusien lääkkeiden kehittäminen on aina riskipitoinen, kallis ja pitkä prosessi. Tufts Center for the Study of Drug Development arvioi, että uuden lääkkeen tuominen markkinoille maksaa yli 2 miljardia Yhdysvaltain dollaria, ja Pharmaceutical Journalin mukaan vain noin yksi lääke kymmenestä kliiniseen vaiheeseen päässeestä tuodaan lopulta markkinoille. Lisäksi lääkkeen kehittäminen kestää noin 10–15 vuotta, ja kun lääke on viimein myytävänä, yrityksellä saattaa olla vain noin 10 vuotta aikaa kattaa suuret investointikustannukset myyntituloilla. Tasapainottaakseen uusien lääkkeiden kehittämiseen liittyvää riskiä, monet lääkealan yritykset valmistavat yleislääkkeitä keskittyen tuotteisiin, joissa käytetään jo umpeutunutta patenttia tai hieman muunneltua patenttia.

Muita lääkeyritysten haasteita ovat lääkkeiden valmistukseen liittyvät tiukat säädökset, ja niistä aiheutuvat korkeat toimintakustannukset. Lääkkeiden valmistus edellyttää järjestelmää, minkä kautta varmistetaan, että lopullinen tuote on ennalta määritettyjen vaatimusten mukainen. Perinteinen lähestymistapa on ollut tuottaa lääkkeitä erillisiä vaiheita sisältävissä eräprosesseissa, joissa on pitkät varastointiajat ja linjan ulkopuoliset laatutarkistukset joka vaiheessa. Erätuotanto voi jopa edellyttää, että välituote siirretään laitoksesta toiseen seuraavia tuotannon vaiheita varten. Tällä lähestymistavalla varmistetaan säädösten noudattaminen ja tuotteiden korkea laatu, mutta se luo myös prosessiin merkittäviä pullonkauloja ja tehottomuutta. Prosessin kokonaiskesto pitenee ja tuotantokustannukset kasvavat huomattavasti.

Kaikki tämä vaikuttaa lääkealan yritysten taloudelliseen tulokseen ja tuo myös vaikutuksia potilaille ja yhteiskunnalle tuotteiden hinnan kautta. Paine alentaa lääkkeiden hintoja kasvaa, ja lääkeyritykset yrittävät kehittää uusia toimintatapoja asian ratkaisemiseksi. Monet alan johtavat yritykset investoivat voimakkaasti tuotekehitykseen ja selvittävät teknisiä ratkaisuja, jotka voisivat nopeuttaa lääkkeiden kehittämistä ja tehdä prosessista kustannustehokkaamman.  

Siirtyminen jatkuvaan valmistukseen

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto FDA tukee lääkealan innovaatioita ja modernisointia osana sitoumustaan kansalaisten terveyden turvaamiseksi ja edistämiseksi. Tämän vuoksi FDA on tehnyt prosessianalyysiteknologian (PAT, Process Analytical Technology) aloitteen ja julkaissut toimenpideohjelman, joka tukee jatkuvatoimisten mittausten ja analyysityökalujen käyttöä. Nämä mittaukset ja työkalut tuottavat tärkeää tietoa prosessista ja luovat prosessiymmärrystä. Lisäksi PAT-strategia tarjoaa perustan, jonka avulla lääketuotannossa voidaan siirtyä eräprosesseista jatkuvaan valmistukseen.

Jatkuva valmistus vaatii kokonaisvaltaista ymmärrystä prosessista, jotta voidaan luoda saapuvien materiaalien vaihtelut huomioon ottava hallintastrategia. On tunnistettava lääkkeen tärkeät laatuvaatimukset sekä niihin vaikuttavat tuotannon muuttujat, jotta voidaan määrittää hyväksyttävät poikkeamatoleranssit sekä oikeat PAT-työkalut valvontaa ja hallintaa varten. Reaaliaikaiset mittaukset lääkkeen alkuvaiheen kehittämisestä lähtien auttavat keräämään suuren tietomäärän, minkä avulla saadaan tieteellistä tietoa uuden lääkkeen kehittämiseen liittyvien riskien minimoimiseksi ja laadukkaiden prosessien kehittämiseksi.

Taitekerroin PAT-työkaluna

PAT sisältää perinteisten prosessianturien (kuten paine, lämpötila ja pH) lisäksi myös uusia prosessissa käytettäviä analysointiteknologioita. Eräs nousussa oleva tekniikka on taitekertoimen käyttäminen: suora nesteen väkevyyden mittaus valon taittumisen perusteella. Taitekerroinmittauksia on hyödynnetty jo vuosikymmeniä muilla aloilla, kuten sellu- ja paperiteollisuudessa mustalipeän kiintoainepitoisuuden mittauksessa tai sokeriteollisuudessa Brix-mittauksessa. PAT-aloitteen alkuvaiheessa sen käyttöä lääkealalla ei oltu kuitenkaan vielä tutkittu paljon.

Taitekerrointeknologian suuri etu on, että sillä voidaan tehdä mittauksia suoraan linjasta prosessirefraktometrin avulla. Tämä tukee lääketeollisuuden pyrkimyksiä siirtyä kohti jatkuvaa valmistusta. Prosessirefraktometreja käytetään pääasiassa nesteen pitoisuuksien mittaamiseen, valvontaan ja hallintaan. Nämä mittaukset ovat tärkeitä myös lääkkeiden valmistuksessa, sillä monet valmistuksen vaiheet tapahtuvat nestefaasissa. Harvinaisemmissa sovelluksissa taitekerroinmittauksen periaate tarjoaa kuitenkin vieläkin enemmän mahdollisuuksia lääkkeiden kehittämiseen ja valmistukseen.

Taitekerroinmittaukset on todettu tarkoiksi tuotteiden tunnistuksessa – jopa tarkemmiksi kuin tiheys- ja johtokykymittaukset, sillä jokaisella kemikaalilla on oma ominainen taitekerroinarvonsa. Tämä yksilöllinen ominaisuus ilmentää taitekertoimen potentiaalin PAT-analyysityökaluna muissa sovelluksissa, kuten eri liuottimien välisen rajapinnan tai liuottimen ja tuotteen välisen rajapinnan tunnistuksessa sekä reaktion valvonnassa, missä seoksen taitekertoimen arvo muuttuu reagenssien muuttuessa tuotteiksi. Linjalla tapahtuvat taitekerroinmittaukset tarjoavat näkyvyyttä prosessiin sekä sellaiseen dataan, jota ei voi saada perinteisellä linjan ulkopuolisella laboratoriotestauksella.

Taitekerroin tarjoaa huikeita mahdollisuuksia prosessin perusteiden ymmärrykselle

Suuren eurooppalaisen lääkeyrityksen muutama vuosi sitten tekemässä tutkimuksessa tunnistettiin 11 mahdollista taitekertoimen käyttösovellusta pelkästään aktiivisten lääkeaineiden valmistuksessa. Tutkijoiden päätelmän mukaan mittaamalla taitekerrointa reaaliaikaisesti saadaan juuri kyseisestä prosessista spesifinen profiili, jota voidaan käyttää viitetietona prosessin LEAN-kehityksessä ja tuotaessa lääkeaine laboratoriovalmistuksesta teolliseen valmistukseen. Tämä vähentää merkittävästi lääkkeiden kehitykseen kuluvaa työtä ja aikaa.

Taitekerroinmittausten edut eivät rajoitu vain aktiivisten lääkeaineiden valmistukseen. Taitekerroinmittauksia käytetään jo laajalti biolääkkeiden valmistuksessa, ja refraktometreja käytetään nykyään esimerkiksi sellaisten sovellusten prosessiohjaukseen kuin käyminen, soluviljely, rokotteet, proteiinit, veriplasma ja entsyymien tuotanto.

Taitekerroinmittauksesta on tulossa mullistava metodi perusteellisen prosessiymmärryksen hankkimiselle. Lisäksi sitä voi hyödyntää prosessin dynamiikan ja kemiallisten vuorovaikutusten tutkimisessa. Tällaista ymmärrystä tarvitaan kustannustehokkaiden ja laadukkaiden prosessien suunnittelussa ja niihin liittyvissä hallintastrategioissa, mikä kokonaisuudessaan tähtää tuotepoikkeamien vähentämiseen. Edellä on mainittu muutamia esimerkkejä. Mahdollisuuksia löydetään varmasti lisää, kun lääkeyritykset tähyävät tulevaisuuteen ja alkavat käyttää taitekerroinmittauksen koko potentiaalia hyödykseen lääkeaineiden valmistuksessa.

Katso lisätietoja webinaarista

Haluatko lisätietoja? Katso webinaaritallenteemme, jossa käsittelemme taitekerroinmittauksen hyötyjä aktiivisten lääkeaineiden kehityksessä ja tuotannossa.