Vaisala Senior GxP Regulatory Expert Paul Daniel erhält oft Fragen zur Validierung. Die meisten Fragen ähneln anderen in der GxP-regulierten Industrie und lassen sich mit Informationen, die bereits in früheren Blogs und Artikeln veröffentlicht wurden, relativ einfach beantworten. Aber gelegentlich erhalten wir eine Frage, die völlig neu ist.

In diesem Blog beantwortet Paul Daniel eine Frage, die er noch nie zuvor erhalten hat. Um sicherzustellen, dass seine Antwort vernünftig ist, kontaktierte er einen anderen Validierungsexperten mit jahrzehntelanger Erfahrung in der biowissenschaftlichen Validierung. Manchmal sind zwei Experten besser als einer – vor allem, wenn die Fragestellung außergewöhnlich ist. 

In diesem Sinne laden wir Sie zum Webinar „Validierung: Stellen Sie Ihre Fragen:“ ein. Paul Daniel wird von Josh Keenan von Axis Consulting unterstützt. Gemeinsam werden sie versuchen, alle Fragen zur Validierung im Hinblick auf die GxP-Compliance zu beantworten. Erfahren Sie mehr, und registrieren Sie sich.

M. schrieb:

Guten Tag Paul,
 
ich habe mir kürzlich eines Ihrer Webinare angesehen, und ich habe eine Frage zu den Auswirkungen saisonaler Änderungen auf temperaturgeregelte Bereiche. In unserem Unternehmen haben wir Sommer- und Wintertemperaturmappingstudien in Lagern gemäß dem WHO-Modellleitfaden zum Temperaturmapping von Lagerbereichen für zeit- und temperaturempfindliche pharmazeutische Produkte durchgeführt. Durch diese Temperaturmappingaktivitäten haben wir festgestellt, dass wir die Raumtemperatur optimal regeln können, indem wir einen Temperatursollwert von 72 °F (22,2 °C) im Sommer und 73 °F (22,8 °C) im Winter verwenden. Normalerweise werden unsere temperaturempfindlichen Lagerorte entsprechend einem validierten Temperatursollwert geregelt. Daher wollte ich Ihre Meinung dazu einholen, ob es angemessen ist, zwei Sollwerte zu haben, einen für Winter- und einen für Sommerbedingungen. Wenn dies der Fall ist, sollten wir eine prozedurale Umstellung zwischen den beiden Sollwerten in den Schultermonaten vornehmen, die wir im April und Oktober durchführen? Ich schätze jeden Einblick, den Sie in dieser Angelegenheit geben können.
 
Vielen Dank,
M.

Paul schrieb: 

Danke, dass Sie mich kontaktiert haben. Ich denke, ich habe eine Antwort, aber ich würde mich auch gerne bei einem Kollegen erkundigen, mit dem ich an der Bearbeitung der neuesten Version des Good Practice Guide for Controlled Temperature Chambers von ISPE zusammengearbeitet habe. Hoffentlich können wir beide Ihre Frage umfassender  beantworten.
 
Für meinen Teil würde es in einer idealen Welt immer einen einheitlichen ganzjährigen Sollwert geben. Wie Sie offensichtlich festgestellt haben, ist die reale Welt komplexer. Ich frage mich, ob Sie ermitteln konnten, ob ein Sollwert von 72 °F im Winter zu kalt war? Oder  ob ein Sollwert von 73 °F im Sommer zu heiß war? Ich  vermute, es gab in dieser Hinsicht keine Traktion, sonst würden wir nicht darüber sprechen. Können  Sie bei 72,5 einen Kompromiss machen? Ich meine,  1 Grad Fahrenheit ist ein halbes Grad Celsius. Das ist wirklich so ein geringer Unterschied,  wahrscheinlich weniger als der Instrumentenfehler für die Steuerungssensoren.  
 
Haben Sie Ihre HLK-Expert*innen gefragt, ob sie das HLK-System so einstellen könnten, dass Sie mit einem einheitlichen Sollwert arbeiten können? Sie  haben dies vermutlich schon getan, aber ich erkundige mich bloß.
 
Ich habe noch keine Situation erlebt, in der ein Lager mit saisonal wechselnden Sollwerten betrieben wurde. Das  heißt aber nicht, dass es nicht machbar ist. Ich weiß jedoch über ein Unternehmen Bescheid, das Inkubatoren auf diese Weise einsetzt. Nicht  mit saisonalen Änderungen der Sollwerte, sondern mit häufigen Änderungen des Sollwerts basierend auf Produktspezifikationen. Um  die Änderung der Sollwerte zu unterstützen, ordneten sie jede Einheit jedem Sollwert zu. Sie wendeten sich mit ihren Bedenken an Vaisala, als es um die Kalibrierung ihrer Temperatursonden ging. Erwartungsgemäß  war ein ungewöhnlich großer Bereich erforderlich, um ihre Sollwerte aufzunehmen.
 
Aber zurück zu Ihrem Lager. Eine prozedurale Umstellung auf einen saisonalen Sollwert wäre aus meiner Sicht der richtige Weg. Mein Instinkt sagt,  diesen Wechsel mit einem anderen bereits geplanten Ereignis zu verknüpfen, z. B. PM oder einer Kalibrierung. Vielleicht  könnten Sie dies im Rahmen einer Änderungskontrolle tun,  um eine ordnungsgemäße Nachverfolgung sicherzustellen.
 
Mein Gefühl für eine prozedurale Umstellung rührt von meiner Erfahrung mit Lagermapping her. Das saisonale Ändern von Sollwerten ist ungewöhnlich, und ungewöhnliche Dinge führen dazu, dass Prüfer*innen Fragen stellen. Ein vorhandenes Verfahren ist Ihre beste Vorbereitung auf Fragen während eines Audits.  

Wenden wir uns an meinen Kollegen und mitarbeitenden Redakteur des ISPE Good Practice Guide,  D.

D.  schrieb:

Hallo Paul und M.,

danke, dass ich in dieses Gespräch mit einbezogen werde. Erstens stimmen Paul und ich darin überein, dass es normalerweise nicht erforderlich ist,  in einem Lager einen Sollwert zu ändern.  Er brachte mehrere gute Punkte zur Sprache. Meiner Erfahrung nach musste ich die Kammereinstellungen für Winter- oder Sommeranwendungen nicht ändern. Aber um ganz offen zu sein: Ich habe nur wenige Kammern verwaltet, die sich außerhalb befanden und zur Lagerung von GMP-Produkten dienten und daher nicht angepasst werden mussten.

Hier sind ein paar Dinge, die ich berücksichtigen  würde:

•    Was sind die Prüfungsabnahmekriterien? Gemäß USP können es 15 °C bis 30 °C oder bei einer Arzneimittelstabilitätssituation ±2 °C sein. Der Grund, warum ich frage, ist: Verhindert eine Änderung des Sollwerts um ein Grad, dass er von der Spezifikation gemäß den Prüfungsabnahmekriterien abweicht, oder bemerken Sie nur, dass der Trend anders aussieht, und möchten dies kompensieren, um die zulässigen Temperaturalarmgrenzen zu maximieren?

•    Wo sind die Sonden platziert? Wenn sie sich zu nah an der Wand oder Decke befinden, kann dies zu unterschiedlichen Messwerten führen. Die Stelle der thermischen Trennung wird sich in der Wand bewegen, und falls die Sensoren zu nah liegen, könnte dies den Messwert beeinflussen.

Wie bereits erwähnt, ist 1 Grad Temperatur wenig. Wenn wir die Messunsicherheit der verwendeten Sensoren berücksichtigen, beträgt die ablesbare Gesamttemperatur immer noch 1 °C?

Das ist eine interessante Frage, also habe ich einen Freund von mir angerufen, der eine Firma zur Herstellung von Kammern besitzt und betreibt, und ihm dieses Problem dargelegt. Er sagte, dass er dieses Problem nicht erlebt habe. Er baut seine Kammern, um GMP- und andere regulatorische Anforderungen zu erfüllen, und seine Gedanken waren die gleichen wie meine. Es könnte sich um eine Reihe von Problemen handeln.

1.    Sensorplatzierung
2.    Luftversorgungsquelle
3.    Luftbewegung
4.    Kammerbeladung

Abgesehen davon, wenn Sie den Sollwert für die Jahreszeiten ändern müssen, stimmen meine Bedenken mit denen von Paul überein:  Aus Audit-Sicht kann jede Aktivität, die in GxP-bezogenen Anwendungen ungewöhnlich ist, schwierig werden. Ich empfehle Folgendes :

a.    Bestimmen Sie, wann Sie ein Temperaturmapping durchführen und bei welchen Einstellungen. Einige in der Prüfungscommunity sind der Meinung, dass Sie ein erneutes Mapping für die Kammer durchführen müssen, wenn Sie den Sollwert oder eine andere Einstellung ändern. Dies kann davon abhängen, wie viel Änderung zulässig ist. Einige sagen, dass eine Änderung des Sollwerts um ein Grad keinen großen Unterschied ausmacht. Dies hängt davon ab, wie groß die Spannweite Ihrer Prüfungsabnahmegrenzen ist.

Ich habe fast dreißig Jahre bei einem großen Pharmahersteller gearbeitet und war der primäre Audit-Ansprechpartner für Entwicklungsstabilität, Referenzstandards und Laborgeräte. Wenn ich den Zustand einer Kammer ändern müsste, würde ich vor der Änderung ein Mapping für die Kammer durchführen. So könnte ich die Prüfung von Zustandsbeginn bis Zustandsende „zusammenfassen“ und dann den Sollwert oder andere notwendige Anpassungen ändern. Dann würde ich erneut ein Mapping für die Kammer durchführen. Wenn die erste Prüfung fehlschlägt, müsste ich eine Abweichung einreichen, um die Sicherheit der Proben nachzuweisen. Wenn die zweite Prüfung fehlschlägt … eigentlich könnte sie nicht fehlschlagen, weil Sie vor Beginn der Prüfung jegliche Änderungen an der Kammer vornehmen dürfen. Ich würde sogar während der Kammerprüfung Daten erfassen.

b.    Wenn Sie zwischen den Sollwerten hin und her wechseln möchten, ohne jedes Mal ein Mapping durchzuführen, können Sie möglicherweise damit auskommen, ein Mapping für die Kammer bei aktueller Temperatur vorzunehmen, dann abzuwarten, bis sich die Jahreszeit geändert hat, und anschließend ein erneutes Mapping durchzuführen. Mein Problem dabei ist, woher wissen Sie, wie kalt oder heiß es wird und sich dies auf die Temperatur in der Kammer auswirkt?

c.    Kontinuierliches Mapping: Ich habe dies noch nie versucht, aber wenn Sie ein kontinuierliches Mapping durchführen und es für alle Sensoren Alarmierungen gibt, könnten Sie meiner Meinung nach jede Änderung der Einstellungen rechtfertigen, da Sie immer wissen würden, ob Sie sich innerhalb der Grenzen befinden. Vaisala bietet ein Webinar zum kontinuierlichen Mapping, in dem Paul erklärt, wie das funktioniert.

Meiner Erfahrung nach konzentrieren sich Prüfer*innen hauptsächlich darauf, ob Sie die Kammer gemäß den Empfehlungen der Kammerhersteller betreiben und ob Produkte und Proben bei den erforderlichen Temperaturen gelagert werden. Stellen Sie sicher, dass alle Sensoren kalibriert und dokumentiert sind.

Nochmals vielen Dank, Paul, dass ich mit einbezogen wurde. Es ist eine schwierige Frage!

Mit freundlichen Grüßen
D.

M.  antwortete:

Leute, ich schätze eure ausführlichen Antworten sehr. Genauer gesagt führen wir in unseren großen Lagern für die kontrollierte Lagerung bei 20 bis 25 °C Temperaturmappings auf Qualifikationsebene durch und nicht für Kammern zur Zwischennutzung.  

Wir erlauben Abweichungen gemäß den USP-Richtlinien, aber im Allgemeinen halten wir alle Sensoren (jeden Datenpunkt) während der einwöchigen Mappingstudien im Sommer und Winter zwischen 20 und 25 °C. Wir  lassen erklärbare Abweichungen (z. B. Öffnen einer Docktür) oder andere kurze Abweichungen von weniger als einer Stunde zu.

Das Problem, auf das wir gestoßen sind, ist, dass einige unserer Lagerräume über ein paar Sensoren verfügen, die im Winter ständig unter 20 °C abfallen oder im Sommer immer wieder über 25 °C steigen. In der Vergangenheit hat unsere Einrichtungsgruppe den Thermostat einfach saisonal verschoben. So waren die Betriebsbedingungen im Sommer etwas kühler und im Winter ein wenig wärmer (innerhalb des Bereichs), um Schwankungen von heißen/kalten Stellen außerhalb des Bereichs zu vermeiden.

Wir haben ein älteres Lager und ältere Lüftungsgeräte. Wie Sie vorschlagen, haben wir sie aufgefordert, die Sollwerte zu sperren, um sie als qualifiziert zu betrachten und kein erneutes Mapping für drei Jahre lang durchzuführen. Wenn  sie den Sollwert ändern, habe ich eine neue Mappingstudie angefordert.   

Wir versuchen, die magischen 25 °C an jedem Datenpunkt zu vermeiden, um uns auf die  USP <659> Anforderungen an Verpackung und Lagerung auszurichten. Außerdem müssen wir eine mittlere kinetische Temperaturberechnung durchführen, die keine klaren Anweisungen oder Abnahmekriterien enthält.    

Nach diesem Gespräch mit euch beiden werde ich weiterhin auf einheitliche Sollwerte und einen verbesserten Luftstrom oder eine verbesserte Isolierung drängen, um die saisonalen Schwankungen abzumildern.  

Nochmals danke!
M.