Vaisalan GxP-säännösten asiantuntija Paul Daniel saa usein validointiin liittyviä kysymyksiä. Useimmat kysymykset koskevat GxP-säännellyn alan yleisiä aiheita, ja niihin on melko helppo vastata aiemmissa blogikirjoituksissa ja artikkeleissa olevien tietojen perusteella. Silloin tällöin saamme kuitenkin aivan uusia kysymyksiä.

Tässä blogikirjoituksessa Paul Daniel vastaa kysymykseen, jota hänelle ei ole esitetty koskaan aiemmin. Oikean vastauksen varmistamiseksi hän otti yhteyttä toiseen validoinnin ammattilaiseen, jolla on vuosikymmenten kokemus biotieteiden validoinneista. Joskus kaksi asiantuntijaa on parempi kuin yksi – varsinkin, jos kysymys on poikkeuksellinen. 

Osallistu webinaariimme Validointi: Kysy mitä tahansa. Paulin seuraan liittyy Josh Keenan Axis Consultingilta. Yhdessä he yrittävät vastata kaikkiin GxP-vaatimustenmukaisuutta koskeviin kysymyksiin. Lue lisää ja rekisteröidy...

M. kirjoitti:

Hei Paul,
 
Katselin hiljattain yhtä webinaarianne ja haluaisin kysyä lämpötilavalvottujen tilojen kausittaisten muutosten vaikutuksesta. Yrityksemme on tehnyt varastoissa kesä- ja talvilämpötilojen kartoitustutkimuksia aika- ja lämpötilaherkkien lääkinnällisten tuotteiden varastointialueiden lämpötilakartoitusta koskevan WHO-malliohjeen mukaisesti. Näissä lämpötilakartoituksissa olemme havainneet, että voimme valvoa huonelämpötilaa parhaiten käyttämällä lämpötilan asetusarvoa 22,2 °C kesällä ja 22,8° C talvella. Tavallisesti lämpötilaherkkiä varastojamme valvotaan yhdellä validoidulla lämpötilan asetusarvoa, joten halusin kysyä, onko mielestänne sopivaa käyttää kahta eri asetusarvoa kesää ja talvea varten. Jos se on mahdollista, pitäisikö meidän laatia menetelmä kahden asetusarvon välillä vaihtamiseen siirtymäkuukausina eli huhtikuussa ja lokakuussa? Arvostaisin mielipidettänne tästä asiasta.
 
Kiitos,
M

Paul kirjoitti: 

Kiitos yhteydenotosta! Luulisin, että minulla on tähän vastaus, mutta konsultoisin vielä kollegaani, jonka kanssa editoin ISPE:n lämpötilavalvottujen tilojen hyvän käytännön oppaan uusinta versiota. Toivottavasti saamme yhdessä kattavamman vastauksen kysymykseesi. 
 
Omalta osaltani voin todeta, että ihannetapauksessa käytössä olisi yksi asetusarvo vuoden ympäri. Mutta kuten olet selvästi huomannut, tosielämässä asiat voivat olla monimutkaisempia. Pystyittekö määrittämään, oliko 22,2 °C :n asetuspiste liian kylmä talvella?  Tai oliko 22,8° C:n asetuspiste liian kuuma kesällä?  Veikkaisin, että tähän ei saatu selvyyttä, tai muuten emme kävisi tätä keskustelua.  Olisiko mahdollista löytää kompromissi 22,5° C asteesta?  Kyse on kuitenkin vain puolesta celsiusasteesta.  Ero on niin pieni, että se on todennäköisesti vähäisempi kuin valvonta-anturien mittavirhe.  
 
Kysyittekö ilmanvaihdon asiantuntijoiltanne, voisivatko he säätää ilmanvaihtojärjestelmää niin, että voisitte käyttää yhtä asetusarvoa?  Olette varmaan tehnyt tämän, mutta ajattelin silti varmistaa...
 
En ole koskaan kohdannut tilannetta, jossa varaston asetusarvoon tehtäisiin kausittaisia muutoksia.   Se ei kuitenkaan tarkoita, etteikö niin voisi tehdä. Olen kuitenkin nähnyt yrityksen käyttävän inkubaattoreita tällä tavalla.  Asetusarvoja ei muutettu kausittain, vaan toistuvasti tuotteiden ominaisuuksien mukaan.  Asetusarvojen muutosten tueksi yritys kartoitti kunkin yksikön kussakin asetuspisteessä. He ottivat yhteyttä Vaisalaan lämpötilamittapäiden kalibrointia varten.  Odotetusti asetuspisteet edellyttivät poikkeuksellisen laajaa toiminta-aluetta.
 
Mutta jos ajatellaan teidän varastoanne, mielestäni kannattaa laatia menetelmä kausittaisten asetusarvojen välillä vaihtamiseen.   Vaistoni sanoo, että vaihto kannattaisi yhdistää johonkin muuhun ajoitettuun tapahtumaan, kuten kausihuoltoon tai kalibrointiin.  Ehkä voisitte tehdä sen osana muutosten hallintaa asianmukaisen seurannan varmistamiseksi. 
 
Vaistoni vaihdon menetelmän laatimisesta perustuu kokemukseeni varastojen kartoituksesta. Asetusarvojen kausittaiset muutokset ovat epätavallisia, ja epätavalliset seikat herättävät yleensä auditoijien mielenkiinnon. Menetelmän laatiminen on paras tapa valmistautua kysymyksiin auditoinnin yhteydessä.  

Kysytään asiaa kollegaltani, jonka kanssa laadin ISPE:n hyvien käytäntöjen opasta...D. 

D kirjoitti: 

Hei Paul ja M.,

Kiitos, että otitte minut mukaan tähän keskusteluun. Ensinnäkin Paul ja minä olemme samaa mieltä siitä, että varaston  asetusarvon muuttamiseen  ei ole yleensä tarvetta, ja Paul toikin esille monia hyviä näkökohtia. Kokemukseni mukaan tilan asetuksia ei ole tarvinnut muuttaa kesää ja talvea varten. Rehellisyyden nimissä olen kuitenkin ollut vastuussa vain muutamasta ulkona sijaitsevasta tilasta, joita on käytetty GMP-tuotteiden varastointiin, ja näissä ei tarvittu muutoksia.

Tässä on muutama seikka, jotka on hyvä huomioida: 

•    Mitkä ovat testin hyväksyntäkriteerit? USP:n mukaan se voisi olla 15–30 °C, tai lääkkeiden stabiiliuden tapauksessa se voisi olla ±2°C. Kysyn tätä siksi, että estääkö asetusarvon yhden asteen muutos testin hyväksyntäkriteerien täyttymisen, vai oletteko vain huomanneet, että trendi näyttää erilaiselta ja haluatte kompensoida saadaksenne suurimmat sallitun lämpötilan hälytysrajat? 

•    Missä mittapäät sijaitsevat? Jos ne ovat liian lähellä kattoa tai seiniä, lukemiin voi tulla vaihtelua. Tällöin lämpöeristeen sijainti muuttuu seinässä, mikä voi vaikuttaa lukemiin, jos anturit ovat liian lähellä.

Kuten jo mainittiin, yhden asteen muutos lämpötilassa on vähäinen. Jos ajatellaan käytettävien antureiden mittausepävarmuutta, onko luettavissa oleva kokonaislämpötila silti 1 °C?

Tämä on mielenkiintoinen kysymys, joten kerroin tästä pulmasta myös ystävälleni, joka omistaa olosuhdekaappeja valmistavan yrityksen. Hänkään ei ollut aiemmin kohdannut tällaista ongelmaa. Hänen yrityksensä olosuhdekaapit valmistetaan täyttämään GMP-säännökset ja muut säännökset, ja hänen ajatuksensa olivat vastaavia kuin minun – eli ongelma voi johtua useista syistä.

1.    Anturien sijainti
2.    Tuloilman lähde
3.    Ilman nopeus
4.    Olosuhdekaapin kuormitus

Voinkin todeta, että jos asetusarvoa muutetaan kausittain, huolenaiheeni ovat samat kuin Paulilla:  auditoinnin näkökulmasta kaikki epätavalliset seikat GxP:hen liittyvissä sovelluksissa voivat olla pulmallisia. Suosittelen seuraavaa: 

a.    Määritä, milloin lämpötila kartoitetaan ja millä asetuksilla. Joidenkin auditoijien mielestä asetusarvon tai oikeastaan minkä tahansa asetuksen muuttaminen edellyttää olosuhdekaapin uudelleenkartoitusta. Tähän voi vaikuttaa se, kuinka suuri muutos sallitaan. Joidenkin mielestä asetusarvon yhden asteen muutoksella ei ole juurikaan vaikutusta. Tämä riippuu siitä, kuinka laaja-alaiset testin hyväksyntärajanne ovat. 

Työskentelin suurella lääkevalmistajalla lähes 30 vuotta ja toimin kehitystyön stabiiliuden, mittanormaalien ja laboratoriolaitteiden auditoinnin ensisijaisena yhteyshenkilönä. Jos minun olisi pitänyt tehdä muutoksia olosuhdekaapin olosuhteisiin, olisin tehnyt kartoituksen ennen muutosta, jotta voisin haarukoida testauksen olosuhteiden alusta loppuun ja tehdä sitten tarvittavat muutokset asetusarvoon tai muihin asetuksiin. Sitten tekisin kartoituksen uudelleen. Jos ensimmäinen testi epäonnistuisi, minun olisi ilmoitettava poikkeama todistaakseni näytteiden turvallisuuden. Jos toinen testi epäonnistuisi... Oikeastaan se ei voisi epäonnistua, koska olosuhdekaapille voi tehdä mitä tahansa ennen testin aloittamista. Keräisin myös tietoa olosuhdekaapin testauksen aikana.

b.    Jos asetusarvoja halutaan vaihtaa ilman toistuvaa kartoitusta, voisit ehkä kartoittaa olosuhdekaapin nykyisellä lämpötilalla ja odottaa vuodenajan vaihtumista ennen uutta kartoitusta. Tässä on se ongelma, että miten voit tietää, kuinka kylmää tai lämmintä on tulossa ja miten se vaikuttaa olosuhdekaapin lämpötilaan?

c.    Jatkuva kartoitus. En ole kokeillut tätä aiemmin, mutta jos kartoitus tehdään jatkuvasti ja kaikki anturit ovat käytössä, asetusten muutokset voisivat olla perusteltuja, sillä tiedät olevasi aina raja-arvojen sisällä. Vaisalalla on jatkuvaa kartoitusta käsittelevä englanninkielinen webinaari, jossa Paul kertoo tämän toimintaperiaatteesta.

Kokemukseni mukaan auditoijat keskittyvät enimmäkseen siihen, käytetäänkö olosuhdekaappia sen valmistajan suositusten mukaisesti ja säilytetäänkö tuotteita ja näytteitä vaadituissa lämpötiloissa. Varmista, että kaikki anturit on kalibroitu ja dokumentoitu.

Kiitos vielä Paulille, että otit minut mukaan tähän keskusteluun – kysymys olikin vaikea!

Terveisin
D.

M. vastasi: 

Arvostan todella yksityiskohtaisia vastauksianne.  Tarkennuksena voin todeta, että teemme kvalifiointitason lämpötilakartoituksia suurissa varastoissamme, joiden lämpötila on 20–25 °C, emmekä välivarastoissa.  

Sallimme poikkeamat USP:n ohjeiden mukaisesti, mutta yleisesti ottaen pidämme kaikki anturit (jokaisen datapisteen) 20–25 °C:n lämpötilassa viikon kestävien kesä- ja talvikartoitustutkimusten ajan.  Sallimme perustellut (esimerkiksi oven avaamisesta johtuvat) poikkeamat ja muut lyhyet, alle tunnin kestävät poikkeamat.

Kohtaamamme ongelma on siinä, että joissakin varastotiloissamme on muutama anturi, joiden lämpötila laskee talvella toistuvasti alle 20 °C:een tai nousee kesällä yli 25 °C:een. Aiemmin ylläpitotiimimme on vain säätänyt termostaattia vuodenajan mukaan, jotta lämpötila on kesällä hieman viileämpi ja talvella hieman lämpimämpi (sallitun alueen puitteissa). Näin on vältetty sallitun alueen ylittävät lämpötilavaihtelut. 

Varastomme ja ilmanvaihtolaitteemme ovat jo hieman vanhoja. Kuten arvelitte, meidän on pitänyt lukita asetusarvot, jotta ne hyväksytään eikä uudelleenkartoitusta tarvita  kolmeen vuoteen.  Kun asetusarvoa on muutettu, minun on pitänyt tehdä uusi kartoitustutkimus.   

Pyrimme välttämään tuota taianomaista 25 °C:n lämpötilaa kaikissa datapisteissä  USP <659> pakkaus- ja varastointivaatimusten mukaan, ja meidän on tehtävä kineettisen keskilämpötilan laskenta, johon ei ole mitään selkeää ohjeistoa tai hyväksyntäehtoja.    

Keskusteltuani kanssanne aion jatkaa yhden asetusarvon vaatimista sekä ilmanvirtauksen ja eristyksen parantamista kausittaisten vaihtelujen lieventämiseksi.  

Kiitos siis vielä kerran!
M.