Expert Paul Daniel, esperto senior di conformità alle normative GxP di Vaisala, riceve spesso domande relative alla validazione. Si tratta per la maggior parte di domande comuni nel settore regolamentato da GxP, a cui è possibile rispondere agevolmente in base a materiali già pubblicati in blog e articoli precedenti. Talvolta, viceversa, riceviamo domande completamente nuove.

In questo blog, Paul risponde a una domanda che non ha mai ricevuto prima. Per assicurarsi di rispondere in modo appropriato, ha contattato un collega professionista nella validazione con decenni di esperienza nelle scienze della vita. Due esperti sono meglio di uno, in particolare quando si tratta di una domanda eccezionale. 

Su questa base, ti invitiamo al webinar "Validazione: chiedimi ciò che vuoi." Paul è affiancato da Josh Keenan di Axis Consulting. Insieme, cercheranno di rispondere a tutte le domande sulla validation per la conformità GxP. Scopri di più e registrati...

M. ha scritto:

Buongiorno Paul,
 
Recentemente stavo guardando uno dei tuoi webinar e ho una domanda relativa all'effetto dei cambiamenti stagionali sugli spazi a temperatura controllata. Nella nostra azienda abbiamo condotto studi di mappatura della temperatura estiva e invernale nei magazzini secondo la guida dell'OMS per la mappatura della temperatura delle aree di stoccaggio per prodotti farmaceutici sensibili al tempo e alla temperatura. Da queste attività di mappatura della temperatura, abbiamo scoperto che possiamo controllare al meglio la temperatura ambiente quando utilizziamo un setpoint di temperatura di 22,2 °C (72 °F) durante le condizioni estive e di 22,8 °C (73 °F) durante le condizioni invernali. Normalmente, le nostre posizioni di stoccaggio sensibili alla temperatura sono controllate su un setpoint di temperatura convalidato, quindi volevo sapere se ritieni opportuno avere due setpoint, uno per le condizioni invernali e uno per le condizioni estive. In questo caso, volevo sapere se dobbiamo proceduralizzare un passaggio tra i due setpoint nei mesi di spalla, aprile e ottobre. Apprezzo qualsiasi informazione che puoi fornire su questo argomento.
 
Grazie,,
M

Paul ha scritto: 

Grazie per avermi contattato! Penso di poter rispondere, ma vorrei anche verificare con un collega con cui ho lavorato alla modifica dell'ultima revisione della Guida alle buone pratiche dell'ISPE per le camere a temperatura controllata. Insieme potremo rispondere in modo più completo alla tua domanda. 
 
Per quanto mi riguarda, in un mondo ideale, ci sarebbe sempre un unico punto di riferimento per tutto l'anno. Come avrai notato, il mondo reale è più complesso. Mi chiedo: sei riuscito a determinare che in inverno un setpoint di 72 °F è troppo basso?  Oppure, che in estate un setpoint di 73 °F è troppo alto?  Immagino che ciò non sia possibile, altrimenti non ne staremmo parlando.  Potresti trovare un compromesso a 72,5?  Voglio dire, 1 grado Fahrenheit, è mezzo grado Celsius.  Si tratta di una differenza realmente minima, probabilmente inferiore all'errore dello strumento per i sensori di controllo.  
 
Potresti chiedere ai tuoi specialisti se possono regolare l'impianto di riscaldamento, ventilazione e condizionamento dell'aria in modo che funzioni con un unico setpoint?  Probabilmente l'hai già fatto, ma solo per esserne sicuro.
 
Non ho mai riscontrato una situazione in cui un magazzino veniva gestito con cambiamenti stagionali nel setpoint,  ma ciò non significa che non sia fattibile. Tuttavia, ho visto un'azienda utilizzare gli incubatori in questo modo.  Non con variazioni stagionali dei setpoint, ma con frequenti variazioni del setpoint in base alle specifiche del prodotto.  Per supportare la modifica dei setpoint, hanno mappato ciascuna unità a un setpoint specifico. Hanno comunicato le loro preoccupazioni a Vaisala quando si trattava di calibrare le loro sonde di temperatura.  Come prevedibile, era necessaria una gamma insolitamente ampia per soddisfare i loro setpoint.
 
Ma torniamo al tuo magazzino. Secondo me, proceduralizzare il passaggio a un setpoint stagionale sarebbe la strada da percorrere.  Il mio istinto mi dice di collegare questo cambio a un qualche altro evento già programmato, ad esempio PM o una calibrazione.  Potresti renderlo parte di un controllo dei cambiamenti, per assicurarsi che sia tracciato correttamente? 
 
La tendenza a proceduralizzare il passaggio deriva dalla mia esperienza con la mappatura del magazzino. Un cambio stagionale dei setpoint è insolito e le cose insolite tendono a suscitare domande da parte degli auditor. Una procedura in atto è il modo migliore per prepararsi alle domande durante un audit.  

Verifichiamo con il mio collega e compagno redattore della Guida alle buone pratiche ISPE… D. 

D ha scritto: 

Ciao Paul e M.,

Grazie per avermi incluso in questa discussione. Innanzitutto, sono d'accordo con Paul sul fatto che in genere non è necessario  modificare un setpoint  in un magazzino e Paul ha sollevato alcuni punti condivisibili. Nella mia esperienza, non ho mai dovuto modificare le impostazioni della camera per applicazioni invernali o estive. Per completezza, ho gestito alcune camere che si trovavano all'esterno e venivano utilizzate per conservare prodotti GMP, quindi non avevano bisogno di essere regolate.

Ecco alcune cose che prenderei in considerazione: 

•    Quali sono i criteri di accettazione del test? Per USP potrebbe essere compreso tra 15 °C e 30 °C o per una situazione di stabilità dei farmaci potrebbe essere ±2 °C. Il motivo per cui lo chiedo è il seguente: la modifica del setpoint di un grado impedisce che vada fuori specifica secondo i criteri di accettazione del test o stai solo notando che l'andamento sembra diverso e vuoi compensarlo per massimizzare i limiti di allarme di temperatura consentiti? 

•    Dove si trovano le sonde? Se sono troppo vicine alla parete o al soffitto, ciò potrebbe causare una differenza nelle letture. La posizione del taglio termico si sposta sulla parete e se i sensori sono troppo vicini, potrebbe influire sulla lettura.

Come accennato, 1 grado di temperatura è una variazione minima. Se consideriamo l'incertezza di misura dei sensori utilizzati, la temperatura totale leggibile risulta comunque di 1 °C?

Questa è una domanda interessante, quindi mi sono rivolto a un mio amico che possiede e gestisce un'azienda di produzione di camere e gli ho presentato questo problema. Ha detto che non ha mai riscontrato questa situazione. Costruisce camere in conformità ai requisiti GMP e ad altri requisiti normativi ed è d'accordo con me: ciò potrebbe essere legato a una serie di problemi.

1.    Posizionamento dei sensori
2.   Fonte di alimentazione dell'aria
3.    Velocità dell'aria
4.   Carico della camera

Detto questo, se devi cambiare il setpoint per le stagioni, la mia preoccupazione è la stessa di quella di Paul:  dal punto di vista dell'audit, qualsiasi attività non comune nelle applicazioni relative a GxP può diventare complicata. Questo è quello che ti consiglio: 

a.    Determina quando mappare la temperatura e con quali impostazioni. Alcuni nella comunità dell'auditing ritengono che se si cambia il setpoint, o qualsiasi altra impostazione del genere, è necessario rimappare la camera. Ciò potrebbe dipendere da quale entità di modifiche è consentita. Alcuni dicono che cambiare il setpoint di un grado non farà molta differenza. Ciò dipende dall'ampiezza dei limiti di accettazione del test. 

Ho lavorato presso un importante produttore farmaceutico per quasi 30 anni ed è stato il principale contatto di audit per la stabilità dello sviluppo, gli standard di riferimento e le apparecchiature di laboratorio. Se dovessi cambiare la condizione di una camera, la mapperei prima della modifica in modo da poter "delimitare" il test dall'inizio alla fine di quella condizione e quindi modificare il setpoint o qualsiasi altra regolazione eventualmente necessaria. Quindi la mapperei di nuovo. Se il primo test non viene superato, mi sarebbe richiesto di presentare una deviazione per dimostrare che i campioni sono sicuri. Se il secondo test non viene superato... In realtà, questo non è possibile perché hai la possibilità di apportare tutte le regolazioni che vuoi alla camera prima di iniziare il test. Inoltre raccoglierei dati durante il test della camera.

b.    Se vuoi modificare periodicamente i setpoint senza ripetere la mappatura ogni volta, potresti mappare la camera alla temperatura attuale, quindi aspettare che la stagione cambi e quindi mapparla di nuovo. Il problema in questo caso è il seguente: come puoi sapere quanto farà freddo o caldo e in che modo ciò influenzerebbe la temperatura nella camera?

c.    Mappatura continua: non l'ho mai provata prima, ma se ripeti continuamente la mappatura e tutti i sensori sono dotati di allarmi, penso che potresti giustificare qualsiasi modifica alle impostazioni poiché sapresti sempre che sono entro dei limiti. Vaisala offre un webinar sulla mappatura continua in cui Paul spiega come funziona.

In base alla mia esperienza, gli auditor si concentrano principalmente sul fatto che si stia utilizzando la camera secondo le raccomandazioni dei produttori della camera e che i prodotti e i campioni siano conservati alle temperature richieste. Assicurati che tutti i sensori siano calibrati e documentati.

Grazie ancora Paul per avermi incluso in questa discussione. È una domanda difficile!

Cordiali saluti,
D.

M. ha risposto: 

Vi ringrazio molto per le vostre risposte dettagliate.  Per essere un po' più specifici, stiamo eseguendo la mappatura della temperatura a livello di qualificazione nei nostri grandi magazzini per lo stoccaggio controllato a 20-25 °C, non in camere per uso intermedio.  

Consentiamo escursioni in conformità alle linee guida USP, ma in generale manteniamo tutti i sensori (ciascun punto misurazione dati) tra 20 e 25 °C durante gli studi di mappatura estivi e invernali di una settimana.  Consentiamo escursioni giustificabili (ad es. apertura di una porta di banchina) o altre brevi escursioni di meno di un'ora.

Il problema che abbiamo riscontrato è che alcuni dei nostri spazi di stoccaggio hanno sensori che costantemente scendono al di sotto dei 20 °C in inverno o salgono al di sopra dei 25 °C in estate. Storicamente, il nostro gruppo di strutture ha semplicemente spostato il termostato stagionalmente in modo da consentire una temperatura leggermente più fredda in estate e più calda in inverno (entro l'intervallo) per evitare di avere punti caldi o freddi che fluttuano fuori dall'intervallo. 

Il nostro magazzino e le attrezzature per il trattamento dell'aria sono datati. Come suggerisci, abbiamo richiesto di bloccare i setpoint per considerarlo qualificato e non richiedere una rimappatura per tre anni.  Quando viene modificato il setpoint, richiedo un nuovo studio di mappatura.   

Cerchiamo di evitare i magici 25 °C in qualsiasi punto dati per allinearci ai  Requisiti di imballaggio e conservazione USP <659> e abbiamo bisogno di fare un calcolo della temperatura cinetica media, per cui non sono presenti istruzioni chiare o criteri di accettazione.    

Dopo questa discussione con voi, continuerò a cercare di ottenere setpoint singoli e un migliore flusso d'aria o isolamento per mitigare le fluttuazioni stagionali.  

Grazie ancora!
M.