Ihre Fragen, unsere Antworten – weitere Fragen und Antworten aus dem Webinar zur Validierung

In diesem Blog präsentieren wir Fragen, für deren Beantwortung wir während unseres englischsprachigen Webinars „Stellen Sie Ihre Fragen zur Validierung“ keine Zeit hatten. Wenn Sie das Webinar noch nicht kennen, können Sie sich eine Aufzeichnung des Webinars ansehen.  Des Weiteren haben wir alle Fragen in einem einzigen Dokument zusammengestellt, das auf Anfrage verfügbar ist. 

Frage: Ich habe zwei Fragen zum Temperaturmapping von GMP-Lagern und Lagerräumen: Gibt es eine behördliche Anforderung, die ausdrücklich besagt, dass man ein routinemäßiges Temperaturmapping von GMP-Lagerbereichen und Lagerräumen durchführen muss? Gibt es neben der Literatur zur Validierung im Allgemeinen, wie beispielsweise dem FDA-Leitfaden zur Validierung usw., weitere regulatorische Dokumente, die eine solche Aktivität vorschreiben?

Paul: Zuerst eine kurze Antwort auf Ihre Frage: Es gibt (fast) keine behördliche Anforderung, die besagt, dass Sie überhaupt ein Mapping durchführen müssen.  Diese Antwort ist jedoch wenig zufriedenstellend und wirft lediglich weitere Fragen auf.

Deshalb kommt hier die lange Version:  

Die folgenden Informationen stammen aus einigen grundlegenden Vorschriften.  Beginnen wir mit 21 CFR Part 211, Subpart H – Holding and Distribution (211.142(b). 

„Es sind schriftliche Verfahren für die Lagerung von Arzneimitteln festzulegen und zu befolgen. Folgendes soll darin geregelt werden: Lagerung von Arzneimitteln unter geeigneten Bedingungen bezüglich Temperatur, Feuchte und Licht, damit die Identität, Stärke, Qualität und Reinheit des Arzneimittels nicht beeinträchtigt werden.

Ja, ich weiß, hier wird der Begriff „Lagerung“ verwendet. Es handelt sich aber um den Unterabschnitt „Aufbewahrung“ und die FDA schrieb an anderer Stelle dass „Aufbewahrung alles umfasst, was keinen Vertrieb darstellt“. Das heißt, dass die gesamte Fertigung enthalten ist.  Egal, was Sie verarbeiten, es wird eine Fertigungsstufe geben, in der das Material aufbewahrt wird.

Unser klarer Auftrage hierbei lautet, Medikamente (und alle GxP-Produkte, Rohstoffe und Zwischenprodukte) bei einem Feuchtegehalt und Temperaturen zu lagern, die die Qualität nicht beeinträchtigen.  Dies spiegelt sich in den Vorschriften aller Länder und Beratungsstellen (ISPE, WHO, ICH usw.) wider.

Das Temperaturmapping wurde vor 2011 in keiner Vorschrift erwähnt (mit Ausnahme bestimmter USP-Kapitel, die von der FDA möglicherweise als durchsetzbar erachtet werden oder nicht und die eher als Richtlinie denn als Vorschrift angesehen werden könnten).  Und selbst als das Mapping in den Vorschriften langsam Erwähnung fand (auf die erstmalige Erwähnung stieß ich in GUI-069 von Health Canada im Jahr 2011), war dies lediglich im Zusammenhang mit guten Vertriebspraktiken der Fall.

Ich kann Ihnen jedoch versichern, dass das Mapping schon lange vor 2011 durchgeführt wurde.  Mein erstes Temperaturmapping eines Gefrierschranks führte ich im Frühjahr 1997 durch und es war bereits damals gängige Praxis.  

Das Temperaturmapping ist eine Praxis bzw. eine Methode, die von der GxP-Industrie entwickelt wurde, um den regulatorischen Anforderungen zu entsprechen (Schutz von Medikamenten vor Temperaturen, die ihre Qualität beeinträchtigen).  Praktischerweise wurde das Temperaturmapping in den Kontext der Validierung und Qualifizierung eingeordnet, da es sich beim Mapping mehr oder weniger um eine Betriebsqualifikation eines Temperaturregelsystems handelt.

Das Mapping ist bisher schlicht und ergreifend die beste Möglichkeit, um zu überprüfen, ob unsere Lager- und Aufbewahrungsräume tatsächlich für unsere Medikamente geeignet sind.

Um Ihre zweite Frage zu beantworten: Warum muss es zur Routine werden?  

Die Antwort ist einfach: Wie wiederholen das Mapping, weil alles Veränderungen unterworfen ist und sich der Zustand der Ausrüstung durch Verschleiß verschlechtern kann. Systeme, die auf Strom, bewegliche Teile, Kühlflüssigkeiten und Isolierungen angewiesen sind, können mit der Zeit an Leistungsfähigkeit verlieren. Meiner Erfahrung nach wird das Mapping für denselben Kühlschrank mit dem gleichen Sollwert drei Jahre später ein anderes Ergebnis liefern.  Sobald wir dies mit eigenen Augen sehen, verstehen wir, warum das Temperaturmapping regelmäßig durchgeführt werden sollte.  Wir fügen eine Änderungskontrolle hinzu, wenn uns bei einem System, das einer erneuten Validierung bedarf, bekannt ist, dass es Veränderungen unterliegt.  Die erneute Validierung ist möglicherweise nicht vorgeschrieben, was jedoch nicht heißt, dass ihre Durchführung nicht erwartet wird. Sie ist aber in den Leitlinien dargelegt und ebenso Teil der gängigen Praxis, wie das Temperaturmapping selbst.

Die neuesten Leitlinien zu diesem Thema sind in der 2. Überarbeitung (ich war einer der Editoren) des kürzlich (Dezember 2021) veröffentlichten Good Practice Guide for Controlled Temperature Chambers von ISPE zu finden.  https://ispe.org/publications/guidance-documents/ispe-good-practice-guide-controlled-temperature-chambers-2nd-edition

Früher gingen die Erwartungen dahin, dass für temperaturgeregelte Bereiche durchschnittlich alle 3 Jahre ein Mapping durchgeführt werden sollte, für Lagerhäuser sowohl im Sommer als auch im Winter.  Die Häufigkeit hing dabei von der Risikobewertung ab. Ein höheres Risiko (Stabilitätskammern) bedeutete eine häufigere Durchführung und ein geringeres Risiko (Kühlgeräte für Laborreagenzien) eine weniger häufige Durchführung des Mappings.  Inzwischen wird erwartet, dass eine Risikobewertung durchgeführt wird, um festzustellen, ob ein erneutes Temperaturmapping erforderlich ist, und zwar basierend auf der bisherigen Leistungsfähigkeit und kontinuierlichen Überwachungsdaten.

Vielleicht fällt uns eines Tages eine bessere Methode als das Temperaturmapping ein, um nachzuweisen, dass empfindliche Produkte korrekt gelagert werden.  Im Moment (und in den letzten 30 Jahren) ist dies jedoch die aktuelle gute Herstellungspraxis (cGMP, current Good Manufacturing Practice) in unserer Branche für diesen Zweck.

Ich hoffe, ich konnte ihnen weiterhelfen.  Falls Sie noch Fragen haben sollten, können Sie diese jederzeit stellen!