Trova le risposte alle tue domande - Altre domande e risposte dal webinar di validazione

In questo blog presentiamo le domande a cui non abbiamo avuto tempo di rispondere durante il webinar "Domande sulla validazione". Se non hai ancora guardato il webinar, puoi vedere la registrazione.  Abbiamo inoltre raccolto tutte le domande in un singolo documento disponibile su richiesta. 

Domanda: in relazione alla mappatura della temperatura nei magazzini e nei vani di stoccaggio GMP ho due domande: esiste un requisito normativo che indichi specificamente la necessità di eseguire una mappatura regolare della temperatura nelle aree di magazzino e nei vani di stoccaggio GMP? A parte la letteratura esistente relativa alla validazione in generale, come la guida FDA alla validazione, ecc. vi sono altri documenti normativi che richiedono tale attività?

Paul: una risposta breve alla tua domanda: non vi sono (praticamente) requisiti normativi che indichino l'obbligo della mappatura.  Tuttavia, questa risposta è incompleta e genera solo altre domande.

Quindi, ecco la risposta lunga:  

Tutto parte da alcune norme di base.  Iniziamo con 21 CFR Part 211, Subpart H – Holding and Distribution (211.142(b). 

"Occorre definire e attenersi a procedure scritte che descrivono l'immagazzinamento dei prodotti medicinali. Esse devono comprendere: ...stoccaggio dei prodotti medicinali in condizioni adeguate di temperatura, umidità e illuminazione affinché identità, intensità, qualità e purezza di tali prodotti non vengano compromesse".

Sì, so che si parla di immagazzinamento, ma si trova nella sottoparte "mantenimento" e l'FDA afferma altrove che "per mantenimento si intente qualunque cosa che non sia la distribuzione". ciò significa che è compresa anche tutta la fase di produzione.  A prescindere da ciò che viene elaborato, vi è sempre una fase in cui il materiale viene mantenuto.

Qui la disposizione indica chiaramente che dobbiamo conservare i medicinali (nonché tutti i prodotti GxP, le materie prime e gli intermedi) a valori di temperatura e umidità che non indicano negativamente sulla qualità.  Ciò si rispecchia nelle norme di ogni stato e di ogni ente di guida (ISPE, WHO, ICH, ecc.).

La mappatura della temperatura non era menzionata in alcuna norma prima del 2011 (eccetto alcuni capitoli USP che potrebbero o meno essere considerati applicabili dall'FDA e rappresentano quindi più una guida che una normativa vera e propria).  E anche quanto le norme hanno cominciato a parlare di mappatura (la prima che ho trovato è stata la GUI-069 di Health Canada nel 2011), lo fanno solo nel contesto delle buone pratiche di distribuzione.

Ma posso dirvi che la mappatura avveniva ben prima del 2011.  Ho eseguito la mia prima mappatura della temperatura di un congelatore nella primavera del 1997 e già allora si trattava di una pratica consolidata.  

La mappatura della temperatura è una pratica, un metodo adottato dal settore GxP per rispondere ai requisiti normatici (proteggere i medicinali dalle temperature che influenzano la qualità).  Inoltre, la mappatura della temperatura era posizionata per convenienza nel contesto di validazione e qualificazione, poiché si tratta più o meno di una qualificazione operativa di un sistema di controllo della temperatura.

La mappatura è semplicemente il modo migliore che abbiamo trovato finora per verificare l'efficacia degli ambienti di stoccaggio e mantenimento per i nostri medicinali.

La risposta alla tua seconda domanda: perché deve essere una routine?  

La risposta semplice è che ripetiamo la mappatura poiché le cose cambiano e le apparecchiature si usurano. I sistemi che dipendono dall'elettricità, le parti in movimento, i liquidi refrigeranti e gli isolamenti possono deteriorarsi nel tempo in termini di prestazioni. Secondo la mia esperienza, lo stesso frigorifero con lo stesso valore nominale presenta una mappatura diversa dopo tre anni.  Dopo avere assistito a questo fenomeno, capiamo perché la mappatura deve essere periodica.  Aggiungiamo l'elemento del controllo delle variazioni, per cui quando un sistema viene modificato consapevolmente occorre una nuova validazione.  La nuova validazione potrebbe non essere prescritta, ma ciò non significa che non sia prevista. Ma è scritta nella guida e fa parte delle pratiche comuni tanto quanto la mappatura della temperatura stessa.

La guida più recente sull'argomento e la seconda edizione (dicembre 2021, di cui sono stato curatore) della Guida alle buone pratiche dell'ISPE per le camere a temperatura controllata.  https://ispe.org/publications/guidance-documents/ispe-good-practice-guide-controlled-temperature-chambers-2nd-edition

Tradizionalmente, si prevedeva che le aree a temperatura controllata venissero mappate su cicli medi di 3 anni, con i magazzini mappati sia d'estate che d'inverno.  La frequenza si basava sulla valutazione del rischio, con gli elementi a rischio (camere di stabilità) mappate più spesso e quelli meno a rischio (frigoriferi per reagenti di laboratorio) mappati meno spesso.  La nuova indicazione prevede l'esecuzione di una valutazione del rischio per determinare la necessità di una nuova mappatura, sulla base delle prestazioni passate e dei dati di monitoraggio continuo.

Forse un giorno troveremo un modo migliore, qualcosa di meglio della mappatura della temperatura, per dimostrare lo stoccaggio corretto dei prodotti sensibili.  Ma al momento (e negli ultimi 30 anni) questa è la "Good Manufacturing Practice" in essere (cGMP) nel nostro settore per questa finalità.

Spero di essere stato utile.  Non esitare chiedere se hai altre domande a riguardo!