Sinä kysyit, me vastasimme – lisää validointia käsittelevän webinaarin kysymyksiä ja vastauksia

Tässä blogissa esittelemme kysymykset, joihin emme ehtineet vastata Kysy mitä tahansa ‑webinaarissa. Jos et ole vielä katsonut webinaaria, voit katsoa tallenteen. Olemme myös tehneet koosteen kaikista kysymyksistä, ja se on saatavilla pyydettäessä. 

Kysymys: Minulla on kaksi kysymystä GMP-varastojen ja -varastohuoneiden lämpötilakartoituksiin liittyen: Onko olemassa säännös, joka erikseen edellyttää GMP-varastoalueiden ja -varastohuoneiden säännöllistä lämpötilakartoitusta? Yleisesti validointiin liittyvää kirjallisuutta (esimerkiksi validoinnin FDA-opas) lukuun ottamatta, onko olemassa muita sääntelydokumentteja, jotka ohjaavat tätä toimintaa?

Paul: Lyhyt vastaus kysymykseesi: ei ole olemassa (oikeastaan) mitään säännöksiä, joissa sanottaisiin, että kartoitus on pakollista.  Tämä vastaus on kuitenkin puutteellinen ja herättää vain lisäkysymyksiä.

Tässä on siis pitkä vastaus:  

Tämä kaikki perustuu perussäännöksiin.  Aloitetaan säännöksestä CFR 21 Part 211, osio H – Säilytys ja jakelu (211.142(b). 

"Toimijoiden on määritettävä kirjalliset menetelmät lääketuotteiden varastointia varten ja noudatettava niitä. Niihin sisältyy seuraavat: …lääkevalmisteiden varastointi asianmukaisissa lämpötila-, kosteus- ja valaistusolosuhteissa siten, että lääkevalmisteiden ominaisuudet, tunnistettavuus, teho, laatu ja puhtaus eivät kärsi."

Tässä puhutaan varastoinnista, mutta se sisältyy Säilytys-alaosaan, ja FDA on sanonut toisessa yhteydessä, että "Säilytykseen sisältyy kaikki, mikä ei ole jakelua." Tämä tarkoittaa, että siihen sisältyy kaikki valmistuksen osa-alueet.  Riippumatta siitä, mitä käsittelet, materiaalia säilytetään aina jossain.

Tämä tarkoittaa, että lääkkeet (ja mitkä tahansa GxP-tuotteet, raakamateriaalit ja välitysaineet) on säilytettävä lämpötiloissa ja kosteuspitoisuuksissa, jotka eivät vaikuta laatuun negatiivisesti.  Tämä toistuu kaikkien eri valtioiden ja organisaatioiden (ISPE, WHO, ICH jne.) säännöksissä.

Lämpötilakartoituksia ei mainittu säännöksissä ennen vuotta 2011 (paitsi tietyissä USP:n luvuissa, joita FDA saattaa noudattaa tai olla noudattamatta ja jotka ovat ennemmin ohjeita kuin säännöksiä) (USP=United States Pharmacopeia).  Senkin jälkeen, kun kartoitus alettiin mainita säännöksissä (ensimmäinen, minkä löysin, oli Kanadan terveysviranomaisen GUI-069 vuonna 2011), se mainittiin vain hyvään jakelutapaan liittyvissä määräyksissä.

Kartoituksia tehtiin kuitenkin paljon ennen vuotta 2011. Tein ensimmäisen pakastimen lämpötilakartoituksen keväällä 1997, ja se oli jo silloin vakiintunut käytäntö.  

Lämpötilakartoitus on käytäntö, jonka GxP-toimiala loi vaatimustenmukaisuuden varmistamiseksi (suojatakseen lääkkeitä lämpötiloilta, jotka vaikuttavat niiden laatuun).  Lämpötilakartoitus sijoitettiin validoinnin ja kvalifioinnin kontekstiin, koska kartoitus on käytännössä lämpötilaa säätelevän järjestelmän toiminnallinen kvalifiointi.

Kartoitus on paras tapa tarkistaa, että varasto- ja säilytysympäristöt sopivat lääkkeiden tehokkaaseen säilytykseen.

Mitä tulee toiseen kysymykseesi: Miksi sen pitää olla rutiini?  

Yksinkertainen vastaus on, että toistamme kartoituksen, koska asiat muuttuvat ja laitteet kuluvat. Sähköstä, liikkuvista osista, jäähdytysnesteistä ja eristeistä riippuvaisten järjestelmien suorituskyky voi heiketä ajan myötä. Kokemukseni mukaan samalla asetusarvolla määritetyn jääkaapin kartoitus on täysin erilainen kolmen vuoden kuluttua.  Tämä osoittaa, miksi kartoitus on tehtävä säännöllisesti.  Mukaan tulee muutosten hallinnan elementti, jonka mukaan järjestelmä on uudelleenvalidoitava, kun sen tiedetään muuttuneen.  Uudelleenvalidointia ei ole säännelty, mutta tämä ei tarkoita, ettei sitä odoteta. Se on kuitenkin sisällytetty ohjeisiin ja on lämpötilakartoituksen tapaan osa yleisiä käytäntöjä.

Uusimmat aihetta koskevat ohjeet on sisällytetty äskettäin julkaistuun (joulukuu 2021) ISPE:n lämpötilavalvottujen kammioiden hyvän käytännön oppaan toiseen versioon (olin sen toimittaja) (ISPE=International Society of Pharmaceutical Engineers).  https://ispe.org/publications/guidance-documents/ispe-good-practice-guide-controlled-temperature-chambers-2nd-edition

Perinteisesti odotuksena oli, että lämpötilavalvotut tilat kartoitetaan keskimäärin 3 vuoden välein, ja varastot kartoitetaan sekä kesällä että talvella.  Se, miten usein tämä tehtiin, perustui riskinarviointiin, jonka perusteella korkean riskin kohteet (stabiiliuskaapit) kartoitettiin useammin ja matalamman riskin kohteet (laboratorion reagenssien säilyttämiseen tarkoitetut jääkaapit) harvemmin.  Uutena odotuksena on, että riskinarviointi suoritetaan, jotta voidaan määrittää uudelleenkartoituksen tarve aiemman suorituskyvyn ja jatkuvasta valvonnasta saatujen tietojen perusteella.

Ehkä joskus keksimme paremman tavan, jotain lämpötilakartoitusta parempaa, jotta voimme todistaa säilyttävämme herkkiä tuotteita oikein.  Mutta juuri nyt (ja seuraavien 30 vuoden ajan) tämä on toimialamme hyvä valmistustapa (GMP) tähän tarkoitukseen.

Toivottavasti tämä selkeytti asiaa.  Vastaan mielelläni jatkokysymyksiin!