Vous avez demandé, nous avons répondu - Un autre webinaire de validation Q&R

Dans ce blog, nous présentons des questions auxquelles nous n'avons pas eu le temps de répondre lors de notre webinaire « Demandez-moi n'importe quoi ». Si vous n'avez pas encore visualisé le webinaire, vous pouvez voir l'enregistrement .  Nous avons également rassemblé toutes les questions dans un document disponible à la demande . 

Question : En ce qui concerne la cartographie de la température des entrepôts et des salles de stockage GMP, j'ai deux questions : Existe-t-il une exigence réglementaire qui stipule spécifiquement la réalisation d'une cartographie de routine pour la température des zones d'entrepôt et des salles de stockage GMP ? Outre la littérature existante relative à la validation en général, comme les directives de la FDA sur la validation, etc., y-a-t-il d'autres documents réglementaires dans lesquels ce type d'opération est spécifié ?

Paul : Je réponds rapidement à votre question : il n'y a (presque) aucune exigence réglementaire concernant l'obligation de cartographier.  Cependant, cette réponse n'est pas satisfaisante et ne fait que soulever encore plus de questions.

Alors, j'y réponds de manière plus détaillée :  

Il existe certaines règles fondamentales.  Commençons par 21 CFR Part 211, Subpart H – Holding and Distribution (211.142(b). 

« Il faut des procédures écrites décrivant l'entreposage des produits pharmaceutiques et leur mode de réalisation. Elles devraient se présenter comme suit : ..Le stockage des produits pharmaceutiques dans des conditions appropriées de température, d'humidité et de lumière afin que l'identité, l'efficacité, la qualité et la pureté des produits pharmaceutiques ne soient pas affectées. »

Oui, je sais qu'il s'agit ici de l'entreposage, mais c'est une section du chapitre « Stockage ». Les réglementations FDA précisent d'ailleurs que « le stockage est tout ce qui ne fait pas partie de la distribution ». Autrement dit, ceci englobe aussi la fabrication.  Peu importe ce que vous transformez, il y aura une partie où le matériel sera conservé.

L'objectif est clairement défini ici. Nous devons stocker les médicaments (et tous les produits GxP, matières premières et intermédiaires) à des températures et à des humidités qui n'ont aucune influence négative sur la qualité.  Cette règle figure dans les réglementations de chaque pays et organisation de réglementation (ISPE, OMS, ICH, etc.).

La cartographie de la température n'était mentionnée dans aucune réglementation avant 2011 (à l'exception de certains chapitres de l'USP qui sont plus ou moins repris dans les réglementations de la FDA et ont un caractère plus informatif que réglementaire).  Et même lorsque les réglementations ont commencé à mentionner la cartographie (la première que j'ai trouvée était GUI-069 de Health Canada en 2011), c'est uniquement dans le contexte des bonnes pratiques de distribution.

Mais je peux vous dire que la cartographie se faisait avant 2011.  J'ai fait ma première cartographie de la température d'un congélateur au printemps 1997, et c'était déjà une pratique établie à l'époque.  

La cartographie de la température est une pratique, une méthode que l'industrie GxP a imaginée pour se conformer aux exigences réglementaires (protéger les médicaments des températures qui compromettent la qualité).  De plus, la cartographie de la température a été judicieusement placée dans le contexte de la validation et de la qualification, car la cartographie est plus ou moins une qualification opérationnelle d'un système de contrôle de la température.

La cartographie est tout simplement le meilleur moyen dont nous disposons jusqu'à présent pour vérifier que nos environnements de stockage et de conservation sont capables de stocker efficacement nos médicaments.

Pour répondre à votre deuxième question : Pourquoi ceci doit devenir une routine ?  

La réponse simple est que nous répétons la cartographie parce que les choses changent et que l'équipement s'use. Les systèmes qui dépendent de l'électricité, de pièces mobiles, des liquides de réfrigération et de l'isolation peuvent se dégrader au fil du temps. D'après mon expérience, le même réfrigérateur avec le même point de consigne aura différents résultats à la cartographie trois ans plus tard.  Il faut l'avoir vu pour comprendre qu'il est nécessaire de cartographier périodiquement.  Nous ajoutons l'élément de contrôle des modifications lorsqu'un système est sciemment modifié, ce qui nécessite une revalidation.  La revalidation n'est peut-être pas réglementée, mais cela ne veut pas dire qu'elle est superflue. Mais ceci est inscrit dans les directives et fait partie de la pratique courante, au même titre que la cartographie de la température.

Les dernières directives sur le sujet se trouvent dans la 2e révision récemment publiée (décembre 2021) (j'étais éditeur) du Guide de bonnes pratiques de l'ISPE pour les enceintes à température contrôlée.  https://ispe.org/publications/guidance-documents/ispe-good-practice-guide-controlled-temperature-chambers-2nd-edition

Traditionnellement, on s'attendait à ce que les zones à température contrôlée soient cartographiées à un rythme moyen de 3 ans, les entrepôts étant cartographiés l'été et l'hiver.  La fréquence reposait sur l'évaluation des risques, les environnements soumis à des risques supérieurs (chambres de stabilité) étant cartographiés plus souvent, avec un intervalle plus long pour les environnements moins dangereux (réfrigérateurs de laboratoire pour réactifs).  Il est désormais attendu qu'une analyse des risques soit effectuée pour déterminer la nécessité de refaire la cartographie, sur la base des performances passées et des données de la surveillance continue.

Peut-être qu'un jour nous trouverons une meilleure « méthode », autre que la cartographie des températures pour prouver que nous avons stocké correctement les produits sensibles.  Mais pour le moment (et depuis 30 ans), c'est la bonne pratique de fabrication actuelle (BPF) appliquée dans notre industrie.

J'espère que j'ai pu vous aider.  N'hésitez pas à poser d'autres questions !