Vielen Dank an alle, die an unserem letzten Webinar „Temperaturgeregelte Kammern: Qualifizierung, Mapping und Überwachung“ teilgenommen und so aktiv Fragen gestellt haben. Dies war bei Weitem die aktivste Teilnahme an einem bisherigen Webinar zum Thema Validierung. Leider hatten wir nicht die Zeit, alle Fragen zu beantworten.

In diesem ersten Beitrag einer dreiteiligen Reihe von Videoblogs beantwortet unser Präsentationsteam die Fragen, für die es während des Webinars keine Zeit hatte. Das bearbeitete Transkript finden Sie unterhalb des Videos.  

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Frage: Wie bestimmen Sie die Anzahl der Sensoren, und wie lange muss eine temperaturgeregelte Kammer während einer Validierung abgebildet werden?

Paul: Nun, das ist stets die erste Frage, die gestellt wird. Hinsichtlich der Anzahl der Sensoren und Stellen empfehle ich Ihnen, sich auf den ISPE Good Practice Guide on Controlled Temperature Chambers zu beziehen. In diesem Leitfaden erfahren Sie, dass Sie für alle temperaturgeregelten Kammern, die kleiner als zwei Kubikmeter sind, neun Sensoren und für Umgebungen zwischen zwei und zwanzig Kubikmetern 15 Sensoren verwenden sollen. Für größere Bereiche müssen Sie eine wissenschaftliche Begründung für die Sensorplatzierung ausarbeiten. Auch hier können Sie sich auf den ISPE-Leitfaden beziehen. Eine weitere Rolle spielt die Mappingdauer, da der Leitfaden keine Empfehlungen enthält.  Ich persönlich strebe 72-Stunden-Mappings für kleinere Kammern und Räume und eine Woche für größere Räume und Lager an. Längere Mappings liefern mehr Daten und geben mehr Vertrauen, dass die Kammer die erforderliche Gleichmäßigkeit aufrechterhalten kann. Meiner Erfahrung nach reicht das normalerweise aus, um Prüfer*innen zufriedenzustellen.

Nathan: Für die typische temperaturgeregelte Kammer führen wir täglich Mappingstudien durch. Die Sensoren werden in jeder der acht Ecken platziert, wobei sich einer in der geometrischen Mitte des Raums befindet. Das sind also mindestens neun Sensoren. Aber vergessen Sie nicht einen zusätzlichen Sensor, der neben den Anzeige-, Steuerungs- und Überwachungssonden platziert werden sollte. Diese Konfiguration eignet sich für die meisten Kühlschränke, Gefrierschränke und Inkubatoren. Die Anordnung hängt natürlich von der Größe der Einheit ab, die Sie abbilden, zum Beispiel Einheiten in Thekenhöhe im Vergleich zu aufrechten oder zweitürigen Einheiten. Bei größeren Einheiten können Sie fünf Sensoren auf der mittleren Ablage platzieren oder sogar ein alternatives Muster auf den mittleren Ablagen anordnen. Bezüglich der Dauer werden meiner Erfahrung nach mit diesem Service Kammern 24 Stunden, begehbare Kühlräume 72 Stunden und Lager mindestens sieben aufeinanderfolgende Tage abgebildet.

Frage: Gibt es eine Anforderung bzw. Begrenzung für Wiederherstellungstests mit offener Tür und Stromausfalltests?

Nathan: Es gibt keine behördliche Anforderung für diese Tests. Es sind jedoch Leitlinien vorhanden, die von Leistungstests sprechen. Ich verweise Sie auf die USP <1079> Good Storage and Distribution Practices for Drug Products. Sehen wir uns USP <1079> genauer an:

„Das Temperaturmapping muss maximale und minimale Beladungen mit einbeziehen, um die Temperaturvariabilität zu erfassen, die sich aus Schwankungen der Temperaturmasse der Nutzlast ergibt. Die Leistung von Geräten unter Extremszenarien, einschließlich offener Tür, geschlossener Tür und simulierter Geräteausfall, muss berücksichtigt werden.“

Dies beantwortet die Frage: Es gibt keine Anforderung oder Begrenzung für Tests mit offener Tür oder Stromausfall.

Frage: Würden Sie den VL-1000-21N während des Temperaturmappings als halbgepuffert betrachten? Der Thermistor ist im Logger verborgen und nicht vollständig der Luft ausgesetzt.

Paul: Obwohl ich die Unterscheidung schätze, die Sie zu machen versuchen, würde ich das nicht als gepuffert bezeichnen. Der VL-1000-21N Datenlogger verfügt über einen internen Sensor, der jedoch nicht tief im Inneren des Datenloggergehäuses verborgen ist. Der Sensor befindet sich direkt am Rand der Leiterplatte neben großzügigen Lüftungsschlitzen, die in der Seite des Datenloggergehäuses gefasst sind. Dadurch kann er die Lufttemperatur messen. Ich gebe zu, dass der Sensor im Inneren des Loggergehäuses – im Gegensatz zu einem verkabelten Sensor aus dem Loggergehäuse – die Ansprechzeit beeinflusst. Aber der Unterschied ist gering, vielleicht 15 Sekunden.

Die meisten Sensoren sind für eine lange Lebensdauer in irgendeiner Form geschützt. Beispielsweise scheint ein durchschnittlicher Widerstandsthermometer ein Metallzylinder zu sein, aber das ist nur ein Gehäuse, das das Sensorelement abdeckt. Wenn wir also die gleiche Begründung anwenden würden, müssten wir einen üblichen Widerstandsthermometer als halbgepuffert bezeichnen. Bei geschützten Sensoren ist es wahrscheinlich besser, in Ansprechzeiten zu denken. Es gibt eine klare Unterscheidung zwischen einem geschützten Sensor mit kurzer Ansprechzeit und einem gepufferten Sensor in einem Träger (Beispiel Wärmeblock), der relativ zum Sensor selbst eine große thermische Masse aufweist.

Frage: Können wir beim Mapping eines Gefriertrockners denselben Ansatz wie für Kammern anwenden?

Paul: Ich würde bei einem Gefriertrockner nicht den gleichen Ansatz verfolgen wie bei einer temperaturgeregelten Kammer. Ein Unterschied besteht darin, dass eine Kammer häufig für statische Lagerprozesse genutzt wird, bei denen die Kammer die Beladung für eine undefinierte Zeit auf einer stabilen Temperatur hält. Gefriertrocknung ist sehr unterschiedlich. Sie ist ein Verfahren, bei dem ein Produkt unter Vakuumbedingungen gekühlt wird, um Feuchte durch Gefrieren und Sublimation zu entziehen. Die Gefriertrocknung ist ein dynamischer Chargenprozess mit definierten Erfolgskriterien am Ende. Dies bedeutet, dass es verschiedene Abnahmekriterien für Gefriertrocknungsverfahren geben muss. Ich betrachte das Mapping eines Gefriertrockners als ähnlich dem Mapping eines Sterilisators oder Autoklavs. Eine temperaturgeregelte Kammer ist ein statischer Prozess ohne Ende. Einige der Techniken können sich überschneiden, zum Beispiel Mapping, Vorkalibrierung, Nachkalibrierung usw.

Nathan: Ich stimme zu, dass ein Gefriertrockner nicht die gleichen Qualifikationstests wie eine temperaturgeregelte Kammer durchlaufen wird, da ein Gefriertrocknerbetrieb verschiedene Phasen und Temperaturänderungen durchläuft und Vakuum zieht. Gefriertrockner sind validiert oder qualifiziert, um den ordnungsgemäßen Betrieb gemäß ISO 13408-3:2006 „Aseptic processing of health care products – Part 3: Lyophilization“ zu gewährleisten. Einige Beispiele für Tests in einer Gefriertrocknervalidierung wären das Mapping der Ablagetemperatur des Gefriertrockners ohne und mit Beladung, SIP (falls zutreffend) und ein Vakuumtest.

F&A-Videoblogs Teil 2 und Teil 3 folgen.