Risikobasierende Requalifizierung

Vier Fragen, die Ihre Risikoanalyse beantworten muss

Unser Senior Regulatory Expert Paul Daniel beantwortet Ihre Fragen gerne per E-Mail. Der Blog dieser Woche stammt aus einem E-Mail-Austausch zwischen Paul und einem Senior Validation Manager eines biopharmazeutischen Unternehmens.

C schrieb: Hallo Paul,

Ich führe seit ungefähr 26 Jahren Validierungen durch, habe jedoch einige Fragen zur Requalifizierung von Geräten und zur Erstellung von Richtlinien für dieses Verfahren. Derzeit überarbeite ich unsere Unternehmensverfahren für die regelmäßige Überprüfung und Requalifizierung. Ich finde, dass es viel Literatur zur Requalifizierung temperaturgesteuerter Lagergeräte, -bereiche, Stabilitätskammern usw. gibt.

In meiner früheren Firma haben wir jährlich Mapping durchgeführt, das, wie Sie wissen, kostspielig und zeitaufwendig sein kann. Ich möchte auf jeden Fall einen risikobasierenden Ansatz für unseren Requalifizierungsprozess wählen, aber ich brauche Klarheit bei der Risikobewertung. Auf den ersten Blick scheint jedes temperaturgesteuerte Gerät und jeder Bereich kritisch zu sein und muss daher jährlich neu qualifiziert werden. Bei meinen Untersuchungen zu risikobasierenden Mappinganalysen scheint dies jedoch nicht unbedingt der Fall zu sein. 

Wir haben ein kontinuierliches Überwachungssystem, dessen Geräte jährlich kalibriert werden. Ich überprüfe alle anfänglichen Validierungen, um sicherzustellen, dass alle ordnungsgemäßen Tests durchgeführt wurden. Das ist intuitiv ein guter erster Schritt. Meine Frage ist: Was sind meine nächsten Schritte bei einem risikobasierenden Ansatz zur Requalifizierung?

Welche Arten von Fragen müssen wir in unseren Risikobewertungen konkret stellen? 

Ich glaube, wir können den Trendverlauf, Alarmausschläge, -frequenz und -länge aus dem kontinuierlichen Überwachungssystem betrachten. Ich dachte auch über eine Überprüfung präventiver Wartung der Geräte nach, um die Zuverlässigkeit von Dingen wie Motoren und Türdichtungen zu überprüfen. Ich wünsche mir wirklich eine solide Risikobewertung, die im Rahmen von Audits und Inspektionen vertretbar ist.

Können Sie irgendwelche Empfehlungen abgeben? 

Mit freundlichen Grüßen
C

Paul schrieb: Hallo C,
 
Es freut mich, helfen zu können. Risikobewertungen sind ein wichtiges Mittel. Noch besser ist, dass sie unter Umständen Ressourcen sparen können.

Falls Sie es noch nicht angesehen haben, hier finden Sie ein Webinar zum Thema: Risikobewertung in GxP-Umgebungen

Die wichtigste Regel für Risikobewertungen ist, dass die Bewertungsregeln transparent und klar sind.

Das Ziel einer RA ist es, dies klar genug zu machen, damit Sie sicher sind, dass eine andere Person, die eine spätere Risikobewertung für dieselbe Anwendung durchführt, zu denselben Schlussfolgerungen gelangt. Die Durchführung einer sorgfältigen Risikobewertung gleich zu Beginn überzeugt Auditor*innen oder Prüfer*innen – denn es handelt sich um wichtige Informationen zu Ihren kontrollierten Bereichen.

Ein guter Anfang ist die Erstellung von Bewertungsregeln. Was ist zum Beispiel die Hauptfunktion der Umgebung? Wird sie dazu genutzt, um teure Produkte oder austauschbare Laborreagenzien aufzubewahren? Ein weiterer zu betrachtender Aspekt sind die Spezifikationen der Umgebung. Gibt es strenge Kontrollspezifikationen (z. B. Stabilitätskammern)? Oder handelt es sich um eine Umgebung mit nur einem kritischen Parameter (d. h. −80 °C Tiefsttemperatur-Gefrieranlagen)?

Drei Schwerpunkte für die Bewertung von Risiko: 
• Was wird gespeichert?
• Was sind die Spezifikationen?
• Wie ist der Mappingverlauf des Bereichs? 

In Bezug auf den Mappingverlauf würde ich auf eine Reihe von Kenntnissen über Kalibrierintervalle zurückgreifen. Nach meiner Erfahrung gibt es in der Pharmaindustrie einen überraschenden Mangel an Wissen darüber. Sie müssen jedoch nicht jedes Jahr etwas kalibrieren, nur weil der Hersteller dies empfiehlt. Wenn das Gerät bei jeder Kalibrierung innerhalb seiner Genauigkeitsspezifikationen gut funktioniert, kann dies allein ein risikobasierendes Argument für die Verlängerung eines Kalibrierintervalls sein.

Wir können dieselbe Logik auf Kammern anwenden – wenn sie gut zugeordnet ist und jedes Mal besteht, kann möglicherweise die Zeit zwischen der Requalifizierung verlängert werden. Dies wird im Anwendungshinweis „Kalibrierung und Justierung von Feuchtemessgeräten – Vor- und Nachteile verschiedener Methoden“ auf Seite 1, dritte Spalte, zweiter Absatz erwähnt.

Kategorisierung von Anwendungen zur Risikobewertung

1. Was wird in der Kammer gespeichert? Sind die Produkte beispielsweise teuer oder billig? Oder birgt ein verfälschtes Produkt ein hohes oder geringes Risiko für Patient*innen?
2. Sind die Spezifikationen schwer zu erreichen? Wie eine Stabilitätskammer bei ±2 °C und ±2 %rF oder eine Tiefsttemperatur-Gefrieranlage bei NMT −60 °C.
3. Wäre eine Abweichung der Bedingungen oder ein Geräteausfall sofort offensichtlich und erkennbar? 
4. Was ist der bekannte, dokumentierte Verlauf des Bereichs oder des Geräts basierend auf früheren Mappingstudien?

 
Sie haben den Trendverlauf des Geräts anhand von Überwachungssystemaufzeichnungen erwähnt. Aus dem Trendverlauf kann man viel lernen – wie wir in dieser Kundengeschichte erfahren. Dies kann jedoch einem Einzelpunktmapping ähneln, während das Gerät geöffnet und verwendet wird. Und Sie müssen diese Analyse immer wieder wiederholen, um zu rechtfertigen, ob ein Mapping durchgeführt wird oder nicht. Regeln zu erstellen, ist eine gute Idee.
Lassen Sie mich wissen, wenn Sie weitere Fragen haben.

Mit freundlichen Grüßen
Paul Daniel

C schrieb: Vielen Dank, Paul. Wir stehen vor einer weiteren Herausforderung.

Wir haben einen Zeitplan zur regelmäßigen Überprüfung für unsere temperaturgesteuerten Räume ausgearbeitet, versuchen jetzt aber herauszufinden, ob die Temperaturrequalifizierung für 24 oder 72 Stunden durchgeführt werden sollte (erste Studien waren 72 Stunden).

Sollten wir außerdem das Mapping unter statischen oder dynamischen Bedingungen durchführen? Wir tendieren zu einer statischen 24-Stunden-Studie einer vollen Kammer, da wir bereits eine 72-Stunden-Studie einer leeren Kammer unter beladenen statischen/dynamischen Bedingungen haben. Was wir brauchen ist einfach eine Bestätigung, dass sich alles noch in einem qualifizierten Zustand befindet. Ich habe ausgiebig im Internet recherchiert und es gibt viele Informationen zur Erstqualifizierung (in allen Aspekten der Qualifizierung/Validierung), aber wenig zur Durchführung der Requalifizierung/Revalidierung. Wir haben nach Leitlinien der WHO, FDA, EU usw. gesucht, aber es gibt wenig bis gar nichts. Ich schätze Ihre Hilfe und freue mich darauf, von Ihnen zu hören.

Mit freundlichen Grüßen
C

Paul schrieb: Hallo C,

Ihre Suche spiegelt meine eigene wider. Aber eine Ressource, die ich empfehlen kann, ist ISPE’s Good Practice Guide for Mapping of Controlled Temperature Chambers.

Um die relevanten Teile dieses Leitfadens zusammenzufassen, sollten wir alle ein bis fünf Jahre ein Mapping vornehmen. Wir bestimmen das Intervall basierend auf dem Verlauf und der Kritikalität der Anwendung.

Wir dokumentieren unsere Ergebnisse und verwenden diese Informationen, um eine Risikobewertung zu erstellen. Der Leitfaden empfiehlt auch den vorgeschlagenen Ansatz; Mapping unter beladenen Bedingungen mit denselben Sensorplatzierungen. Die Requalifizierung beladener Bereiche kann viel Zeit und Mühe sparen. Ihr Ansatz ist besonders dann sinnvoll, wenn in der Vergangenheit keine Fehlfunktionen oder Reparaturen am Gerät aufgetreten sind.