基于风险的再验证

有关您风险分析问题的专业人员回答

我们的资深法规专业人员 Paul Daniel 很高兴通过电子邮件回答您的问题。这一周的博客出自 Paul 和一家生物制药公司的资深验证经理的电子邮件交流。

C 写到：Paul，下午好

我从事验证工作已有约 26 年，但仍有与对设备进行再验证和为该过程创建策略有关的若干疑问。目前，我正在修订我们公司针对定期审查和再验证的程序。我发现，对于温度受控的贮存装置/区域/稳定箱等的再验证，有许多资料需要审查。

在我之前任职的公司中，我们每年执行参数分布试验，如您所知，这样做可能成本高昂并且很耗时。我无疑想要为我们的再验证流程找到一种基于风险的方法，但我需要对风险评估有清楚的认识。乍一看，每一个温度受控的装置和区域似乎都很关键，因此需要每年进行再验证。但是，在我基于风险的分析研究中发现对于参数分布试验，每年都进行再验证似乎并不必要。

我们具有一个连续监测系统，其设备要每年进行校准。我正在检查所有初始验证，以便确认所有测试都已正确执行；这从直觉上来说是很好的第一步。我的问题是 – 在采用基于风险的方法执行再验证时我要执行哪些后续步骤？

具体来说，在我们的风险评估中，我们需要问哪些类型的问题？

我认为我们可以从连续监测系统查看趋势历史、警报偏离/频率/长度。我还考虑查看设备上的预防性维护，以便检查电机和门垫圈之类装置的可靠性。我实际想要的是在面对审核和检查时有一个合乎情理的可靠风险评估。

您是否可以提供任何建议？

谨启
C

Paul 写到：尊敬的 C，
 
很乐意帮忙。风险评估是一种重要的工具。有时甚至更好，在某些情况下，风险评估还可以帮助节约资源。

如果您没有看到，我们在以下网址提供有关该主题的在线研讨会：GxP 环境下的风险评估

针对风险评估的重要原则是评分规则必须是透明和清楚的。

风险评估的目标就是使其足够清楚，以便您可以放心，以后针对相同应用执行风险评估的另一个人将得出相同结论。只需首先进行详尽的风险评估，对于审核人员和检查人员来说就很不错了 – 因为它是与您的受控区域有关的重要信息。

一个很好的起始点就是创建评分规则。例如，该环境的主要功能是什么？它是用来贮存昂贵的产品还是可更换的实验室试剂？要查看的另一个方面是环境规范。它是否具有严谨的控制规范（例如：稳定箱）？或者它是否为单一关键参数环境（例如：-80°C 超低温冷冻库）？

用于对风险进行评分的三个焦点：
• 贮存什么？
• 规范是什么？
• 该区域的参数分布历史是什么？

对于参数分布历史，我要回到有关校准间隔的知识正文。根据我的经验，在制药行业中与此方面有关的知识存在不足。但是，有些设备您实际上无需每年都执行校准，只是因为制造商建议您这样做。如果每次校准该设备都在其准确度规格范围内正常工作，则仅仅这一点就可以是延长校准间隔的基于风险的理由。

我们可以将同样的逻辑应用于稳定箱 – 如果参数分布测试情况良好并且每次都通过测试，可能就可以延长两次再验证之间的时间间隔。该应用的备注“湿度仪表的校准和调整 – 不同方法的优缺点”在第 1 页、第 3 栏的第二段提到了这个情况。

针对风险评估对应用进行分类

1. 在稳定箱中贮存什么？例如，产品是昂贵还是便宜？或者，如果掺入杂质，产品对患者来说是承担高风险还是低风险？
2. 规范是否很难实现？例如稳定箱中 ±2°C 和 ± 2%RH ，或者超低温冷冻库要求 NMT -60°C。
3. 条件中的偏差或者设备故障是否一目了然并且可检测到？
4. 基于过去的参数分布研究，该区域或装置的已知并且记录在案的历史是什么？

 
您提到了来自监测系统记录的该装置的趋势历史。从趋势历史中可以了解许多情况 – 如我们在来自客户的这个故事中所见。但是，在该装置正被打开和使用时，这可能与单点参数分布研究类似…  并且您不得不重复此分析，以便证明是要进行参数分布研究还是不进行参数分布研究。创建规则是一个好想法。
如果您有任何后续问题，请让我们知道！

顺致商祺！
Paul Daniel

C 写到：谢谢你，Paul。我们还有一个挑战…

我们对我们的温度受控的房间计划了一个定期审核时间表，但现在我们正在努力确定是否应为 24 或 72 小时（初始研究为 72 小时）执行温度再验证。

此外，我们是应该基于静态条件还是动态条件进行参数分布研究？我们正倾向于 24 小时静态完全稳定箱研究，因为我们已具有空室的 72 小时研究以及加载的静态/动态条件。我们需要做的只是确认一切仍处于合格状态。我在互联网上对方方面面进行了详尽调查，互联网上存在与初始验证有关的大量信息（在验证/确认的所有方面），但与执行再验证/再确认有关的信息则很少。我们也查看了来自 WHO、FDA、EU 等的指南，但有关执行再验证/再确认的信息几乎没有。我很感谢您的帮助，期待您的回音。

谨启
C

Paul 写到：尊敬的 C，

您的研究和我的一致。不过，我可以推荐一个资源：ISPE 的针对受控温度室的参数分布研究的良好实践指南。

总结该指南的相关部分，我们应该每 1 到 5 年重新进行参数分布研究。我们基于应用的历史数据和紧急程度确定该时间间隔。

我们记录了我们的发现，并且使用相关信息创建风险评估。该指南还推荐了建议方法；使用相同的传感器位置在加载的条件下执行参数分布研究。再验证已加载的区域可以节省大量时间和工作量！您的方法在没有针对设备的故障或维修历史的情况下尤为正确。