In diesem Videoblog beantworten zwei Validierungsexperten Fragen zu Best Practices für das Design der Mappingstudie, einschließlich Sensorplatzierung, Studiendauer und Sensorkalibrierintervalle. Das Transkript finden Sie weiter unten.

Diese Fragen haben sich aus unserem Webinar „Temperaturgeregelte Kammern: Qualifizierung, Mapping und Überwachung“ ergeben. Sie können sich das Webinar jederzeit ansehen ... Alle Fragen und Antworten aus diesem Webinar finden Sie in dieser PDF. 

Frage: Können Sie Best Practices für die Platzierung von Überwachungssensoren vorstellen? Welchen Leitfaden beachten Sie hinsichtlich der Verteilung der Sensoren und welcher Leitfaden hat sich in der Branche durchgesetzt? 

[00:01:58]

Paul Daniel: Eine der am häufigsten auftretenden Fragen betrifft die Platzierung von Sensoren für Mapping oder Überwachung. Die Platzierung setzt kritisches Denken und einiges an Erfahrung voraus. Es gibt zwei gute Leitfäden. Einer stammt von der ISPE und skizziert einige Modelle, die sich mittels kritischer Berücksichtigung der relevanten Risikofaktoren auf reale Situationen übertragen lassen.

Der andere Leitfaden stammt von der WHO und enthält ebenfalls einige Modelle, die sich in der Praxis umsetzen lassen. Sie müssen sich jedoch der unterschiedlichen Zielgruppen dieser beiden Institutionen bewusst sein. Die ISPE konzentriert sich in erster Linie auf die GxP-Fertigung und setzt voraus, dass Ihr Unternehmen über eine ganze Reihe von Kontrollmechanismen in einem ausgereiften Qualitätssystem verfügt, um risikobasierte Analysen und kritisches Denken zu unterstützen.

Die Weltgesundheitsorganisation auf der anderen Seite ist globaler aufgestellt. Ihr Leitfaden gilt für die Herstellung und den Vertrieb von Arzneimitteln in Volkswirtschaften, die keine stabilen Kontrollmechanismen bereitstellen. Zur Zielgruppe zählen auch Unternehmen, die über weniger Ressourcen für Qualitätsmanagementstrategien verfügen. Diese Empfehlungen sind oft einfacher strukturiert. Dafür ist die Anzahl der empfohlenen Sensoren höher.

Ich empfehle zu diesem Thema das Vaisala Webinar zur Platzierung von Mappingsensoren. In diesem Webinar befassen wir uns umfassend mit der Platzierung von Mapping- und Überwachungssensoren. Was denken Sie, Nate?

[00:03:48]

Nathan Roman: Ich bin der Meinung, dass die Leitfäden von WHO und ISPE geeignete Verfahren für die Platzierung von Sensoren für Überwachungssysteme definieren. Und ich weiß, dass die Position der Sonden für Produzenten von entscheidender Bedeutung ist, da diese Sonden das Ansprechverhalten des Systems bei Temperaturänderungen bestimmen. Normalerweise wählen Produzenten diese Position, um die durchschnittliche Temperatur der Kammer zu bestimmen.

Die Durchschnittstemperaturen dienen als Anhaltspunkt für die Leistung der Temperaturregelung insgesamt. Jedoch müssen bei der Platzierung der Sensoren auch die typischen Befüllungsmuster der Kammer berücksichtigt werden. Während Überwachungssensoren für die Erkennung von Notsituationen wichtig sind, eröffnen gut verteilte Sensoren umfassende Einblicke in das Temperaturprofil der Kammer unter normalen Bedingungen sowie in Worst-Case-Szenarien.

[00:05:11]

Paul Daniel: Natürlich hat jede Kammer ihre Besonderheiten. Auf der anderen Seite führt es aber zu logistischen Problemen, wenn sich die Überwachungssensoren in jeder Kammer an anderer Stelle befinden. Aus meinen Erfahrungen in pharmazeutischen Einrichtungen weiß ich, dass sich die Überwachungssonden in Kühl- oder Gefrierschränken fast immer an der gleichen Stelle befinden, normalerweise rechts im Gerät auf der gleichen Seite wie der Türgriff, ca. 20 bis 25 cm nach innen versetzt, damit versehentlich offen gelassene Türen erkannt werden können.

Ich denke nicht, dass es Ausdruck guter Positionierungspraxis ist, einen Überwachungssensor am Hotspot zu platzieren, weil sich der Hotspot in jeder Kammer an einem anderen Ort befindet. Logistisch kann dies ein Albtraum werden. In einem Lager kommt allerdings durchaus eine Überwachung am Hotspot in Betracht ...  

Frage: Welche Intervalle sind für Kalibrierung und Mapping ideal?

[00:06:34]

Paul Daniel: Das Mapping kann je nach Kammertyp und Kritikalität der Anwendung alle sechs Monate bis fünf Jahre wiederholt werden. Es gibt eine neue Empfehlung der ISPE, die regelmäßige Funktionsbewertungen vorsieht, um festzustellen, ob ein erneutes Mapping erforderlich ist oder hilfreich wäre. Nate und ich haben an diesem Leitfaden gearbeitet. Was denken Sie über die Intervalle für Mappings?

Nathan Roman:  Ich bin auf Ihrer Seite, Paul. Die ideale Intervalldauer für Kalibrierungen und Mappings hängt von der spezifischen Risikobewertung für die Anwendung und von den gesetzlichen Anforderungen ab. Die Kalibrierung wird, wie Sie sagten, normalerweise alle sechs Monate bis zwölf  Monate durchgeführt. Was die Häufigkeit des Temperaturmappings angeht, konnte ich üblicherweise drei- bis fünfjährige Revalidierungszyklen und jährliche Temperaturmappings beobachten.

Die Mappinghäufigkeit kann jedoch in Abhängigkeit von der Risikobewertung und den historischen Leistungsdaten variieren. Mir ist aber keine Regelung bekannt, die einen festen Zeitraum vorsieht oder vorschreibt. Neue Leitlinien legen nahe, dass temperaturgeregelte Kammern regelmäßig überprüft werden sollten, um festzustellen, ob eine erneute Validierung oder ein erneutes Mapping der Steuersysteme erforderlich ist. Überwachungstrenddaten, Kalibrierung und Aufzeichnungen zur vorbeugenden Wartung sowie die Betriebsverfahren für das Gerät sind im Rahmen dieser regelmäßigen Überprüfung zu berücksichtigen, um sicherzustellen, dass sich das Gerät weiterhin in gutem Zustand befindet.

[00:08:35]

Paul Daniel: Dem stimme ich zu. Manch einer wird feststellen, dass es einfacher ist, das Umgebungsmapping zu wiederholen, statt eine Risikobewertung vorzunehmen. Dies gilt besonders dann, wenn es nur um einen Kühlschrank geht. Bei einem Lager ist es dagegen viel schwieriger. Sie möchten also eigentlich die Risikobewertung vornehmen, führen aber stattdessen alle paar Jahre ein erneutes Mapping des Kühlschranks durch und lassen die Risikobewertung aus, um etwas Zeit zu sparen.

Die  Frage bezog sich auch auf die Kalibrierung. Ich kann nur schwer beurteilen, ob es in der Frage um Vor- und Nachkalibrierungen im Mapping oder normale Gerätekalibrierungen ging. Meines Erachtens übernehmen die meisten Unternehmen das vom Hersteller empfohlene Kalibrierintervall, das üblicherweise zwischen sechs Monaten und einem Jahr liegt. Die meisten Benutzenden stimmen die Kalibrierfrequenz auf die Sensorleistung ab.

Was denken Sie über die Intervalle für Vor- und Nachkalibrierungen, Nate? Ich weiß, dass Sie für möglichst kurze Intervalle plädieren, um das Risiko zu minimieren. Aber denken Sie, dass diese Intervalle dank zunehmender Vertrautheit mit dem Mappingsystem oder mit höherwertigeren Sensoren verlängert werden können?

[00:09:57]

Nathan Roman: Ich habe immer Vor- und Nachkalibrierungen durchgeführt, weil die Systeme auf Thermoelementen basierten. Nachdem ich begonnen hatte, die Vaisala Datenlogger mit den Thermistorsensoren einzusetzen, hörte ich mit den Vor- und Nachkalibrierungen auf. Ich erinnere mich, dass ich Sie bereits vor vielen Jahren deswegen gefragt habe. Ich suchte nach einer Begründung für das Auslassen der Vor- und Nachkalibrierung. Und dann habe ich mich an das gehalten, was Sie mir über Thermistoren im Vergleich zu Thermoelementen gesagt haben ...

[00:11:24]

Paul Daniel: Das weckt Erinnerungen!  Ich erinnere mich, dass wir die statistischen Daten erörtert haben, die sich aus unseren Kalibrierdaten in unseren Loggern ergaben. Wir haben festgestellt, dass für diese Logger bei Einsendung zur Kalibrierung in 98 % der Fälle keine Justage erforderlich war. Wir können den Geräten also auch nach einem Jahr im Einsatz in hohem Maß vertrauen.

Wenn die Geräte unsachgemäß gehandhabt werden, liegt die Sache etwas anders. Es gibt jedoch gute Gründe, ihnen zu vertrauen. Der Wert der Thermistoren steht in logarithmischer Beziehung zur Temperaturänderung. Wenn also eine Abweichung auftritt, wird diese deutlich ausfallen. Eine Nachkalibrierung kann weitgehend als Plausibilitätsprüfung durchgeführt werden. Viele Vaisala Kunden sind Mapping-Dienstleister. Diese sind wichtige Kunden. Wir haben festgestellt, dass sie die Vor- und Nachkalibrierungen eher großzügig handhaben, weil die Erfahrung zeigt, dass sie sich auf die Stabilität von Vaisala Datenloggern verlassen können.

[00:12:34]

Nathan Roman: Ich möchte kurz einspringen und feststellen, dass manche Kunden weiterhin eine Vor- und Nachkalibrierung benötigen, auch wenn ich Thermistor-basierte Datenlogger einsetze. Dies resultiert aus den vielen Jahren, in denen diese Schritte Teil ihrer Mappingprozesse waren. 

Frage: Wie lange führen wir eine Tür-offen-Prüfung durch? Und welche Standarddauer gilt für das Mapping?

[00:13:26]

Paul Daniel: Ich beantworte die Frage nach der Standarddauer einer Mappingstudie. Es gibt keine Standards, sondern nur Empfehlungen aus Leitlinien und etablierten Verfahren. Resultierend aus meiner Erfahrung, bestehe ich auf mindestens 72 Stunden für eine Kammer und mindestens eine bis zwei Wochen für ein Lager.

In einigen Leitfäden wird von 24 bis 48 Stunden für eine Kammer oder einer Woche für ein Lager ausgegangen. Aber je mehr Daten, desto besser. Ich denke, es gibt keinen Grund zu unnötiger Eile, wenn man bereits in den Einsatz von Sensoren investiert hat. Ich werde wieder an Sie übergeben, Nate, und Ihnen die Tür-offen-Prüfung überlassen, die ich bekanntermaßen nicht mag.

[00:14:10]

Nathan Roman: Basierend auf den Best Practices der Branche sollte die Dauer von Tür-offen-Prüfungen anhand einer Risikobewertung und unter Berücksichtigung der betrieblichen Anforderungen für die betreffende CTU (Controlled Temperature Unit, temperaturgeregeltes Gerät) oder den Kühlraum oder was auch immer festgelegt werden. Typischerweise werden diese Prüfungen über einen Zeitraum durchgeführt, der ausreicht, um ein Worst-Case-Szenario – Tür steht beispielsweise zu lange offen – abzubilden. Für die Tür-offen-Prüfung würde der Zeitraum irgendwo zwischen 5 und 15 Minuten liegen. Anschließend wird nach dem Schließen der Tür die „Erholungszeit“ der Kammer beobachtet und überwacht.

Das eigentliche Ziel der Tür-offen-Prüfung besteht darin, die Stabilität und Resilienz der Temperatur in der Kammer bei Ereignissen dieser Art zu bewerten. Wenn die Tür in der Praxis zu lange geöffnet bleibt, geht es nicht nur um die offene Tür, sondern insbesondere um das schnelle und effiziente Erreichen des zulässigen Solltemperaturbereichs, nachdem die Tür wieder geschlossen wurde. Obwohl die Datenerfassung im Hinblick auf künftige Vorfälle nützlich sein kann, müssen insbesondere vorbeugende Maßnahmen wie Mitarbeiterschulungen oder die Implementierung eines automatischen Mechanismus zum Schließen der Tür im Rahmen der umfassenden Risikominderungsstrategie in Betracht gezogen werden. Wenn Sie kritische Produkte lagern, kann eine zu lange geöffnete Tür erhebliche Auswirkungen haben. Aus diesem Grund führen wir diese Prüfungen durch. Und Sie, Paul, haben gerade noch gesagt, dass Sie die Tür-offen-Prüfungen nicht mögen.

[00:16:21]

Paul Daniel: Genau. Ich betrachte diese Prüfungen nicht als legitime Validierung. Es gibt schließlich keine Spezifikationen zur Entwicklung von Akzeptanzkriterien. Ich stimme jedoch zu, dass nach der Implementierung der Sensoren ein guter Zeitpunkt gekommen ist, diese Daten zu erheben. Die Prüfungen müssen jedoch in einem Dokument aufgezeichnet werden. Ein Validierungsprotokoll ist sehr gut geeignet. Ich finde es wirklich gut, dass Sie darauf hingewiesen haben, dass es nicht nur darum geht, wie lange die Tür geöffnet bleiben kann, bevor die Temperatur den zulässigen Bereich verlässt. Es geht auch darum, wie lange es dauert, um diesen Temperaturbereich wieder zu erreichen. Diese Daten können in der Zukunft sehr wichtig werden, wenn Temperaturabweichungen untersucht werden müssen. Die Prüfungen können als Beleg dienen, dass Sie Ihr Produkt angemessen geschützt haben. Da es sich bei der Tür-offen-Prüfung um eine GMP-Aktivität, ärgert es mich etwas, wenn von Validierung oder Qualifizierung gesprochen wird. Aber ich möchte auch, dass die Zuschauer wissen, warum mir das nicht gefällt. Ich möchte schließlich keine Voreingenommenheit gegenüber den Tür-offen-Prüfungen schüren. Da bin ich einfach „Old School“.

[00:17:26]

Nathan Roman: Ich verstehe. Dennoch möchte ich an dieser Stelle kurz einhaken. Ich weiß, dass Sie die Standarddauer für das Mapping angesprochen haben, wollte aber erwähnen, dass die Mappingdauer natürlich je nach Stabilität der Bedingungen oder der betreffenden Ausrüstung variiert. Für Gefrierschränke, Kühlschränke und Inkubatoren führe ich üblicherweise eine 24-Stunden-Studie durch, um Temperaturleistung und -stabilität sorgfältig zu erfassen. Wie Sie schon sagten, kann die Dauer der Studien verlängert werden. Meine Erfahrung zeigt aber, dass 24 Stunden für typische CPUs ausreichen. Für einen Kühlraum ist ein Temperaturmapping mit einer Dauer von drei Tagen angemessen. Für Lager wäre typischerweise eine Temperaturstudie über sieben Tage bzw. 168 Stunden geeignet.

Alle Fragen und Antworten aus diesem Webinar finden Sie in der PDF. Das Inhaltsverzeichnis ist mit den Antworten verknüpft, sodass Sie schnell zu den interessanten Themen navigieren können. Bleiben Sie dran, denn es folgen noch zwei weitere Videoblogs zu diesem Thema.