Le spécialiste senior de la réglementation chez Vaisala, Paul Daniel, reçoit souvent des questions sur la validation. Ces sont souvent les mêmes dans les différents secteurs de l'industrie soumis à la réglementation GxP, et il est assez facile d'y répondre avec des documents qui ont déjà été publiés dans des blogs et des articles précédents. Mais il est arrive que nous recevions une question entièrement nouvelle.

Dans ce blog, Paul Daniel se consacre à une question qui lui a été posée pour la première fois. Pour s'assurer que sa réponse est raisonnable, il a contacté un collègue de la validation qui dispose de dizaines d'années d'expérience dans la validation des sciences de la vie. Parfois, deux experts valent mieux qu'un - surtout si la question est exceptionnelle. 

Dans cet esprit, nous vous invitons au webinaire « Validation : demandez-moi n'importe quoi. » Paul Daniel bénéficie du soutien de Josh Keenan d'Axis Consulting. Ensemble, ils vont essayer de répondre à toutes les questions sur la validation relative à la conformité GxP. En savoir plus et s'inscrire...

Voici le message de M. :

Bonjour Paul,
 
J'ai visionné récemment l'un de vos webinaires et j'aimerais vous poser une question concernant l'effet des changements saisonniers sur les espaces à température contrôlée. Dans notre entreprise, nous avons réalisé des études de cartographie sur les températures estivales et hivernales de nos entrepôts, selon le modèle d'orientation de l'OMS sur la cartographie des températures dans les zones de stockage des produits pharmaceutiques sensibles au temps et à la température. En analysant les résultats de la cartographie de la température, nous avons constaté que nous pouvons mieux contrôler la température ambiante en utilisant une consigne de température de 72 °F (22,2 °C) dans des conditions estivales et de 73 °F (22,8 °C) dans des conditions hivernales. Normalement, nos emplacements de stockage sensibles à la température sont contrôlés à une température de consigne validée. J'aimerais donc connaître votre opinion sur l'utilisation de deux valeurs de consigne, une pour l'hiver et une pour les conditions estivales. Par ailleurs, devrions-nous procéder à un changement entre les deux valeurs de consigne dans les mois intermédiaires, en avril et en octobre ? Toute idée à ce sujet est la bienvenue.
 
Merci,
M.

Paul a écrit : 

Merci de m'avoir contacté ! Je pense pouvoir répondre à cette question, mais j'aimerais également consulter l'avis d'un collègue avec qui j'ai travaillé à l'édition de la dernière révision du guide de bonnes pratiques de l'ISPE pour les chambres à température contrôlée. J'espère qu'ensemble, nous pourrons répondre à votre question. 
 
Pour ma part, dans un monde idéal, il y a toujours une seule consigne valable toute l'année. Comme vous l'avez apparemment constaté, le monde réel est plus complexe. J'aimerais savoir si vous avez pu déterminer qu'une valeur de consigne de 72 °F en hiver était trop froide.  Ou, si une température consigne de 73 °F en été était trop chaude.  Je suppose que vous n'avez aucune information à ce sujet, sinon nous n'en parlerions pas.  Pouvez-vous définir un compromis à 72,5 ?  Je veux dire, 1 degré Fahrenheit correspond à un demi-degré Celsius.  Cette différence est minimale. C'est probablement moins que l'erreur de l'instrument pour les capteurs de contrôle.  
 
Avez-vous demandé à vos spécialistes CVC de voir s'ils pouvaient ajuster le système CVC afin d'utiliser un seul point de consigne ?  Vous l'avez probablement fait. Je voulais juste vérifier ce point…
 
Je n'ai encore jamais entendu parler d'un entrepôt où la valeur de consigne variait d'une saison à l'autre.   Mais ceci ne veut pas dire que ce n'est pas faisable. J'ai cependant connu une entreprise qui utilise ses incubateurs de cette manière.  Les valeurs de consigne n'étaient pas modifiées d'une saison à l'autre. Dans cette entreprise, les valeurs de consigne était définies en fonction des spécifications du produit.  Pour que le changement des valeurs de consigne repose sur des valeurs scientifiques, ils ont cartographié chaque unité à chaque valeur de consigne. Ils ont fait part de leurs préoccupations à Vaisala concernant l'étalonnage de leurs sondes de température.  Comme on pouvait s'y attendre, il fallait une plage inhabituellement large pour y intégrer leurs valeurs de consigne.
 
Mais revenons à votre entrepôt. À mon avis, il faut effectuer une procéduralisation du passage à une valeur de consigne saisonnière.   Mon instinct me dit de lier ce changement à un autre événement déjà programmé, tel qu'un PM ou un étalonnage.  Peut-être pourriez-vous le faire dans le cadre d'un contrôle des modifications, pour vous assurer qu'il est correctement suivi ? 
 
Mon idée de procéduraliser le changement découle de mon expérience réalisée avec la cartographie d'entrepôt. Changer les valeurs de consigne de façon saisonnière est inhabituel, et les choses inhabituelles ont tendance à susciter des questions de la part des auditeurs. La mise en place d'une procédure est un bon moyen de se préparer aux questions lors d'un audit.  

Vérifions avec mon collègue et co-éditeur du guide de bonnes pratiques de l'ISPE… D. 

D. a écrit : 

Bonjour Paul, bonjour M.,

Merci de me permettre de participer à cette discussion. Tout d'abord, Paul et moi pensons qu'il n'est généralement pas nécessaire de  modifier une valeur de consigne  dans un entrepôt, et il a abordé plusieurs points pertinents. Pour ma part, je n'ai pas dû modifier les réglages de la chambre pour les applications hivernales ou estivales. Mais je dois avouer que je n'ai géré que quelques chambres situées à l'extérieur et utilisées pour stocker des produits GMP. Il n'était donc pas nécessaire de les ajuster.

Voici quelques éléments qui me semblent importants : 

•    Quels sont les critères d'acceptation du test ? Selon l'USP, les températures pourraient être comprises entre 15 °C et 30 °C ou, s'il s'agit de garantir la stabilité du médicament, elles pourraient être de ±2 °C. Je vous demande cela pour la raison suivante : un changement d'un degré de la température de consigne permet-il de respecter les spécifications, comme indiqué dans les critères d'acceptation du test, ou constatez-vous simplement que la tendance semble différente, ce qui explique votre volonté de compenser afin de maximiser les limites d'alarme de température autorisées ? 

•    Où se trouvent les sondes ? Si elles sont trop près du mur ou du plafond, elles peuvent fausser les résultats. En effet, la barrière thermique va être transférée dans le mur et si les capteurs sont trop proches, cela peut influencer le résultat.

Comme je l'ai dit au début, 1 degré de température, ce n'est pas grand chose. Si l'on prend en compte l'incertitude de mesure des capteurs utilisés, la température totale lisible est-elle différente à plus ou moins 1 °C ?

C'est une question intéressante. J'ai donc contacté un de mes amis propriétaire et exploitant d'une entreprise de fabrication de chambres à environnement contrôlé afin de lui exposer le problème. Il m'a répondu qu'il n'avait pas encore été confronté à ce genre de problème. Il construit ses chambres en assurant leur conformité aux BPF et à d'autres exigences réglementaires. Bref, il était du même avis que moi ; il pourrait y avoir ici un certain nombre de problèmes.

1.    Emplacement du capteur
2.    Source d'alimentation en air
3.    Vitesse de l'air
4.    Charge de la chambre

Ceci étant dit, si vous devez changer la valeur de consigne au fil des saisons, je crains la même chose que Paul :  du point de vue de l'audit, toute activité inhabituelle dans les applications liées au GxP peut devenir délicate. Voici ma recommandation : 

a.    Déterminez quand vous cartographierez la température et avec quels paramètres. Certains membres de la communauté de l'audit pensent que si vous modifiez la valeur de consigne, ou tout autre paramètre d'ailleurs, vous devez recartographier la chambre. Cela peut dépendre de l'ampleur du changement autorisé. Certains disent qu'une hausse ou une diminution d'un degré de la température de consigne ne fera pas beaucoup de différence. Tout dépend des marges de tolérance du test. 

J'ai travaillé pour un grand fabricant de produits pharmaceutiques pendant près de 30 ans et j'ai été le principal contact d'audit pour la stabilité du développement, les normes de référence et l'équipement de laboratoire. Avant de changer la condition d'une chambre, je la cartographierais afin de déterminer les valeurs, du début de cette condition à la fin, pour ensuite changer la valeur de consigne ou effectuer tout autre ajustement nécessaire. Ensuite, je la cartographierais à nouveau. En cas d'échec du 1er test, il faudrait déterminer un écart afin de prouver que les échantillons étaient sûrs. Si le deuxième test a échoué…. En fait, il n'y avait aucun risque car vous êtes autorisé à faire ce que vous voulez dans la chambre avant de commencer le test. Je collecterais même des données pendant le test de la chambre.

b.    Si vous voulez augmenter et diminuer les valeurs de consigne sans cartographier à chaque fois, vous pourriez peut-être cartographier la chambre à la température actuelle, puis attendre que la saison change et répéter la procédure. Mon problème est le suivant : Comment déterminer l'augmentation ou la baisse de la température extérieure et savoir de quelle manière ces valeurs affecteront-elles la température de la chambre ?

c.    Cartographie continue : je n'ai jamais essayé cela auparavant, mais si vous cartographiez en continu et si tous les capteurs donnent l'alarme, je pense que vous pourriez justifier n'importe quel changement de paramètre car vous sauriez toujours si vous êtes dans les limites. Vaisala a publié un webinaire sur la cartographie continue dans lequel Paul explique comment cela fonctionne.

D'après mon expérience, les auditeurs se concentrent principalement sur la question de savoir si vous utilisez la chambre conformément aux recommandations des fabricants de la chambre et si les produits et les échantillons sont stockés aux températures requises. Assurez-vous que tous les capteurs sont étalonnés et documentés.

Merci encore Paul de m'avoir permis de m'exprimer - c'est un sujet difficile !

Cordialement,
D.

Réponse de M. : 

Merci pour vos réponses détaillées.  Pour être un peu plus précis, nous procédons à une cartographie de la température au niveau de qualification dans nos grands entrepôts qui servent au stockage contrôlé à des températures comprises entre 20 et 25 °C plutôt que dans des chambres à usage intermédiaire.  

Nous autorisons les écarts conformément aux directives de l'USP. Mais en général, nous maintenons tous les capteurs (chaque point de données) à des températures de 20 à 25 °C pendant les études de cartographie estivales et hivernales d'une semaine.  Nous autorisons les écarts explicables (par exemple, une porte ouverte), ou des écarts plus courts de moins d'une heure.

Le problème que nous avons rencontré est que des capteurs de certains espaces de stockage passent constamment au-dessous de 20 °C en hiver ou au-dessus de 25 °C en été. Par le passé, notre groupe chargé des installations a simplement déplacé le thermostat de façon saisonnière pour rabaisser légèrement la température en été et l'augmenter l'hiver (dans la plage) et éviter d'avoir des points chauds/froids qui vont au-delà de la plage admissible. 

Nous avons un entrepôt et des unités de conditionnement de l'air de l'ancienne génération. Comme vous le suggérez, nous leur demandons depuis trois ans de verrouiller les valeurs de consigne pour pouvoir les considérer comme étant qualifiés et éviter de répéter la cartographie .  Lorsqu'ils modifient la valeur de consigne, j'exige une nouvelle étude cartographique.   

Nous essayons d'éviter les 25 °C magiques à n'importe quel point de données afin de rester conformes aux  exigences d'emballage et de stockage USP 659 et devons procéder à un calcul de la température cinétique moyenne, pour lequel il n'existe aucune instruction claire ou critère d'acceptation.    

Après cette discussion avec vous, je vais continuer à faire pression afin d'obtenir des valeurs de consigne uniques et une amélioration du flux d'air ou de l'isolation pour atténuer les fluctuations saisonnières.  

Merci encore.
M.