O especialista em regulamentação GxP sênior da Vaisala, Paul Daniel, frequentemente recebe perguntas sobre validação. A maioria das perguntas é comum a outras pessoas no setor regulamentado por GxP e é bastante fácil de responder com materiais que já foram publicados em blogs e artigos anteriores. Mas, ocasionalmente, recebemos uma pergunta totalmente nova.

Neste blog, Paul responde a uma pergunta que nunca recebeu antes. Para garantir que sua resposta seja razoável, ele entrou em contato com um colega profissional de validação com décadas de experiência em validação de ciências da vida. Às vezes, dois especialistas são melhores do que um - especialmente se a questão for excepcional.

Pensando nisso, convidamos você para o webinar "Validation: Ask me Anything". Paul é acompanhado por Josh Keenan pela Axis Consulting. Juntos, eles tentarão responder a todas as perguntas sobre validação para conformidade com GxP. Saiba mais e cadastre-se...

M. escreveu:

Bom dia Paul,

Recentemente, assisti a um de seus webinars e tenho uma pergunta relacionada ao efeito das mudanças sazonais em espaços com temperatura controlada. Em nossa empresa, realizamos estudos de mapeamento de temperatura de verão e inverno em armazéns de acordo com o modelo de orientação da OMS para mapeamento de temperatura de áreas de armazenamento para produtos farmacêuticos sensíveis ao tempo e à temperatura. A partir dessas atividades de mapeamento de temperatura, descobrimos que podemos controlar melhor a temperatura ambiente ao usar um ponto de ajuste de temperatura de 22,2°C (72°F) durante as condições de verão e 22,8°C (73°F) durante as condições de inverno. Normalmente, nossos locais de armazenamento sensíveis à temperatura são controlados por um ponto de ajuste de temperatura validado, então eu queria ver se você tinha alguma ideia sobre se é apropriado ter dois pontos de ajuste, um para o inverno e outro para as condições de verão. Em caso afirmativo, devemos proceder a uma troca entre os dois pontos de ajuste nos meses de ombro em que fizermos a troca, abril e outubro. Agradeço qualquer insight que você possa fornecer sobre este assunto.

Obrigado,
M

Paul escreveu: 

Obrigado por entrar em contato comigo! Acho que posso responder, mas também gostaria de entrar em contato com um colega com quem trabalhei na edição da última revisão do Guia de Boas Práticas para Câmaras de Temperatura Controlada do ISPE. Espero que nós dois possamos responder melhor à sua pergunta.

De minha parte, em um mundo ideal, sempre haveria um único ponto de ajuste durante todo o ano. Como você aparentemente descobriu, o mundo real é mais complexo. Eu estou querendo saber se você foi capaz de determinar se um ponto de ajuste de 72 ° F no inverno era muito frio? Ou, se um ponto de ajuste de 73 ° F no verão fosse muito quente? Suponho que você não tenha tração a esse respeito, ou não estaríamos conversando. Você pode encontrar um compromisso em 72,5? Quero dizer, 1 grau Fahrenheit, é meio grau Celsius. Essa é realmente uma diferença tão pequena, provavelmente é menor que o erro do instrumento para os sensores de controle.

Você pediu aos seus especialistas em HVAC para ver se eles poderiam ajustar o sistema HVAC para que você pudesse operar com um único ponto de ajuste? Você provavelmente já fez isso, mas apenas verificando…

Eu não experimentei uma situação em que um armazém foi operado com mudanças sazonais no ponto de ajuste. Mas isso não significa que não seja viável. No entanto, já vi uma empresa usar incubadoras dessa maneira. Não com mudanças sazonais nos pontos de ajuste, mas com mudanças frequentes no ponto de ajuste com base nas especificações do produto. Para apoiar a mudança nos pontos de ajuste, eles mapearam cada unidade em cada ponto de ajuste. Eles enviaram suas preocupações à Vaisala quando se tratava de calibrar suas sondas de temperatura. Como seria de esperar, foi necessário um intervalo incomumente amplo para acomodar seus pontos de ajuste.

Mas de volta ao seu armazém; na minha opinião, a procedimentalização da mudança para um set point sazonal seria o caminho a seguir. Meu instinto diz para vincular essa mudança a algum outro evento já agendado, como PM ou uma calibração. Talvez você possa fazer isso como parte de um controle de alterações, para garantir que seja rastreado corretamente?

Meu instinto de procedimentalizar o switch vem da minha experiência com mapeamento de armazém. Alterar os pontos de ajuste sazonalmente é incomum e coisas incomuns tendem a provocar perguntas dos auditores. Um procedimento em vigor é sua melhor preparação para perguntas durante uma auditoria.

Vamos conversar com meu colega e colega editor do guia de boas práticas ISPE…D.

D escreveu: 

Olá Paul e M.,

Obrigado por me incluir nesta discussão. Primeiro, Paul e eu concordamos que normalmente não há necessidade de alterar um ponto de ajuste em um armazém e ele trouxe vários pontos positivos. Na minha experiência, não tive que alterar as configurações da câmara para aplicações de inverno ou verão. Mas para divulgação completa, gerenciei apenas algumas câmaras que estavam localizadas no exterior e eram usadas para armazenar produtos GMP e, portanto, não precisavam ser ajustadas.

Aqui estão algumas coisas que eu consideraria:

• Qual é o critério de aceitação do teste? De acordo com a USP, pode ser de 15 ° C a 30 ° C ou, se for para uma situação de estabilidade do medicamento, pode ser de ± 2 ° C. A razão pela qual pergunto é: a mudança de um ponto de ajuste de um grau impede que ele saia da especificação de acordo com os critérios de aceitação do teste ou você está apenas percebendo que a tendência parece diferente e deseja compensar para maximizar os limites de alarme de temperatura permitidos?

• Onde estão localizadas as sondas? Se estiverem muito perto da parede ou do teto, isso pode causar uma diferença nas leituras. O local da ruptura térmica vai se mover na parede e se os sensores estiverem muito próximos, isso pode estar afetando a leitura.

Como mencionado, 1 grau de temperatura é pequeno. Se considerarmos a incerteza de medição dos sensores usados, a temperatura total legível ainda é de 1°C?

Esta é uma pergunta interessante, então liguei para um amigo meu que possui e opera uma empresa de fabricação de câmaras e apresentei esse problema a ele. Ele disse que não passou por esse problema. Ele constrói suas câmaras para atender às BPF e outras exigências regulatórias e seus pensamentos eram os mesmos que os meus; pode ser uma série de problemas.

1. Colocação do sensor
2. Fonte de suprimento de ar
3. Velocidade do ar
4. Carga da câmara

Dito tudo isso, se você precisar alterar o set point de acordo com as estações, minha preocupação coincide com a de Paul: do ponto de vista da auditoria, qualquer atividade incomum em aplicativos relacionados a GxP pode ser complicada. Isto é o que eu recomendo:

uma. Determine quando você irá mapear a temperatura e em quais configurações. Alguns na comunidade de auditoria acham que se você alterar o ponto de ajuste, ou qualquer outra configuração, você deve remapear a câmara. Isso pode depender de quanta alteração será permitida. Alguns dizem que mudar o ponto de ajuste em um grau não fará muita diferença. Isso dependeria de quão grande são seus limites de aceitação de teste.

Trabalhei em um grande fabricante farmacêutico por quase 30 anos e fui o principal contato de auditoria para Estabilidade de Desenvolvimento, Padrões de Referência e Equipamentos de Laboratório. Se eu tivesse que mudar a condição de uma câmara, eu iria mapeá-la antes da mudança para que eu pudesse testar desde o início daquela condição até o fim para aquela condição e então mudar o ponto de ajuste ou quaisquer outros ajustes que eu precisaria fazer . Então eu mapearia novamente. Se o 1º teste falhasse, seria necessário que eu enviasse um desvio para provar que as amostras eram seguras. Se o segundo teste falhar…. Na verdade, não poderia falhar porque você pode fazer o que quiser na câmara antes de iniciar o teste. Eu até coletava dados enquanto testava a câmara.

b. Se você quiser ir e voltar entre os pontos de ajuste sem mapear a cada vez, poderá mapear a câmara na temperatura atual e esperar até que a estação mude e mapear novamente. Meu problema com isso é, como você sabe o quão frio ou quente vai ficar e como isso afetaria a temperatura na câmara?

c. Mapeamento contínuo: eu não tentei isso antes, mas se você estiver mapeando continuamente e todos os sensores estiverem alarmados, acho que você pode justificar qualquer alteração nas configurações, pois sempre saberá se estiver dentro dos limites. A Vaisala tem um webinar sobre mapeamento contínuo onde Paul explica como isso funciona.

Na minha experiência, os auditores se concentram principalmente em saber se você está usando a câmara de acordo com as recomendações dos fabricantes da câmara e se os produtos e amostras são armazenados nas temperaturas exigidas. Certifique-se de que todos os sensores estejam calibrados e documentados.

Obrigado novamente Paul por me incluir nisso – é uma pergunta difícil!

Atenciosamente,
D.

M. respondeu: 

Pessoal, eu realmente aprecio suas respostas detalhadas. Para ser um pouco mais específico, estamos fazendo mapeamento de temperatura de nível de qualificação em nossos grandes armazéns para armazenamento controlado de 20 a 25°C em vez de câmaras de uso intermediário.

Permitimos excursões de acordo com as diretrizes da USP, mas, em geral, mantemos todos os sensores (todos os pontos de dados) entre 20 e 25°C durante os estudos de mapeamento de verão e inverno de uma semana. Permitimos excursões explicáveis ​​(por exemplo, uma porta do cais aberta) ou outras excursões curtas de menos de uma hora.

O problema que encontramos é que alguns de nossos espaços de armazenamento têm alguns sensores que caem consistentemente abaixo de 20°C no inverno ou acima de 25°C no verão. Historicamente, nosso grupo de instalações simplesmente mudou o termostato sazonalmente para que funcionemos um pouco mais frio no verão e mais quente no inverno (dentro do intervalo) para evitar pontos quentes/frios que flutuem fora do intervalo.

Temos um armazém mais antigo e equipamentos de tratamento de ar. Como você sugere, estamos exigindo que eles bloqueiem os pontos de ajuste para considerá-lo qualificado e não exigir um remapeamento  por três anos. Quando eles mudam o ponto de ajuste, estou solicitando um novo estudo de mapeamento.

Tentamos evitar os mágicos 25°C em qualquer ponto de dados para alinhar com os requisitos de embalagem e armazenamento da USP <659> e precisamos fazer um cálculo de temperatura cinética média, que não possui um conjunto claro de instruções ou critérios de aceitação.

Após esta discussão com vocês dois, continuarei pressionando por pontos de ajuste únicos e fluxo de ar ou isolamento aprimorados para mitigar as flutuações sazonais.

Obrigado novamente!
M.