GxP-vaatimukset täyttävä kalibrointi: webinaarin kysymykset ja vastaukset

Tässä on vastauksia kysymyksiin, joihin emme ehtineet webinaarissamme
"GxP compliant calibration learning from form 483s and warning letters" (GxP-vaatimusten mukaisen kalibroinnin oppiminen 483-lomakkeista ja varoituskirjeistä)

Koko videohaastattelu on suomennettuna alla.

[00:00:00] Tänään yksi webinaarin esittäjistä, Heather Wade Heather Wade Groupista, liittyy mukaamme vastaamaan kysymyksiin, joihin emme ehtineet vastata webinaarin aikana.

Siirrytään ensimmäiseen kysymykseen: Tarvitseeko lääkeyrityksen QC-laboratorio ISO 17025 -sertifioinnin, jos he eivät ilmoita täyttävänsä tämän standardin vaatimuksia?

[00:00:54] Ei, he eivät tarvitse sitä, koska kyseessä on vapaaehtoinen standardi, ellei sitä edellytetä muusta syystä. Haluaisin myös tehdä eron sertifioinnin ja akkreditoinnin välille. Tämä asia aiheuttaa usein sekaannusta. Sertifiointi on henkilöstölle tai tuotteille. Yritys voi olla esimerkiksi ISO 9000 -rekisteröity tai -sertifioitu, koska se on saanut rekisteröintisertifikaatin. Akkreditointi on eri asia, ja se on perinpohjaisempi arvio teknisestä pätevyydestä. ISO 17025 -akkreditoinnista kannattaa siis olla ylpeä ja viitata siihen 17025-akkreditointina.

Lisää vielä akkreditoinnista: lähes kaikki maailman akkreditointitahot – siis organisaatiot, jotka kolmantena osapuolena arvioivat kalibrointilaboratorioita 17025-akkreditointia varten – ovat sellaisia, että voit helposti etsiä heidän verkkosivuiltaan yrityksen nimeä tai parametreja, joille yritys ilmoittaa saaneensa akkreditoinnin. Kannattaa siis mennä akkreditointitahon verkkosivuille tai ottaa yhteyttä akkreditointitahoon, jotta saa ajantasaisimmat ja oikeat yritystä koskevat akkreditointitiedot, oli kyse sitten testaamisesta tai 17025-vaatimusten mukaisesta kalibroinnista. Näin siksi, että joskus yrityksen verkkosivuilla voi olla vanhentuneita tai jopa väärennettyjä tietoja akkreditoinnin laajuudesta tai väitteitä, että yritys on akkreditoitu. Akkreditointitahot tekevät kovasti töitä näiden yritysten paljastamiseksi: ”Hei, tämä yritys ei ole akkreditoitu. Älkää uskoko mitään, mitä he sanovat.”

Kun siis saat kalibrointisertifikaatin, voit saada akkreditointileiman, joka on todiste metrologisesta jäljitettävyydestä. Tämä on toinen asia, joka kannattaa muistaa. Yrityksen on kerrottava kalibrointisertifikaattinsa tai testiraporttinsa yhteydessä, mitkä mittaukset eivät kuulu akkreditoinnin laajuuteen. Tämäkin on tärkeä tieto. Jos siis maksat kalibrointisertifikaatista, voit huomata sen saatuasi, että hei, täällä on tähdellä merkittyjä asioita, jotka eivät kuulu akkreditoinnin laajuuteen, mutta tarvitsen ne. Tähän siis kannattaa kiinnittää huomiota.

[00:03:47] Hyvä, seuraava kysymys. Kuka määrittää mittalaitteiden kalibrointivälit?

[00:03:55] Laitteen omistaja vastaa kalibrointivälin määrittämisestä, ja 17025-standardissa vain laitteen omistaja voi määrittää sen. Kalibroinnin suorittava laboratorio ei voi määrittää sitä. Asiasta voidaan keskustella ja todeta: ”Tällaista väliä yleensä käytetään.” Laitteen omistajan on kuitenkin tehtävä päätös, koska hän tietää, miten laitetta käytetään, ja tuntee mahdolliset riskit. Siksi laitteen omistajan on määritettävä omat kalibrointivälinsä.

[00:04:33] OK. Tämä seuraava kysymys on kaksiosainen. Osa yksi: mitä tekijöitä ja tietoja tulisi käyttää kalibrointivälin määrittämiseen, kun valmistajan suositusta kalibrointiväliksi ei ole saatavilla? Osa kaksi: onko hyväksyttävää suorittaa kalibrointi eri välein kuin laitteen valmistaja suosittelee?

[00:04:55] Aloitan toisesta kysymyksestä. On aivan hyväksyttävää, että kalibrointivälit poikkeavat valmistajan suosittelemasta välistä. Kalibrointi voi olla tarpeen tehdä vaikkapa kolmen kuukauden välein, kun toimittaja suosittelee vuoden väliä. Teet sen kolmen kuukauden välein, koska jos virheellinen kalibrointi aiheuttaa suuren määrän tuotepalautuksia, riski on liian suuri.
Seuraukset olisivat yritykselle vakavia – ei pelkästään asian tutkimiseen kuluvan ajan vuoksi, vaan kaikkien palautusten sekä korjaavien ja ennakoivien toimenpiteiden vuoksi. Kyse on siis tasapainoilusta riskin ja kalibroinnin kustannusten välillä. Toisaalta sinulla voi olla pitkältä ajalta tietoja, jotka osoittavat, että mittalaite on stabiili ja voidaan kalibroida kolmen vuoden välein valmistajan suositteleman yhdeksän kuukauden sijaan. Sinulla pitäisi kuitenkin olla nämä tiedot sekä jonkinlainen varmistus sille ajalle kaiken varalta.

Sitten toiseen kysymykseen: mitä tekijöitä ja tietoja tulisi käyttää kalibrointivälin määrittämiseen, erityisesti kun tätä kalibrointivälin tietoa ei ole saatavilla valmistajalta? Siihen on useitakin oppaita. Yhden löysin helposti NIST:n kautta. Sen nimi on NIST GMP 11, “Good measurement practice for assignment and adjustment of calibration intervals for laboratory standards” (Hyvä mittauskäytäntö kalibrointivälien määritystä ja muuttamista varten laboratoriostandardeille). Laboratoriostandardien avulla sitten kalibroisit muut laitteet. On myös olemassa NCSLI:n suosittelema käytäntö: “RP-1: Establishment and Adjustment of Calibration Intervals” (Kalibrointivälien määrittäminen ja muuttaminen). On useita hyviä käytännön oppaita, ja voit hankkia koulutusta asiasta. Olen itse saanut koulutuksen, ja minulla on kokemusta kalibrointivälien säätämisestä, määrittämisestä ja arvioinnista.

[00:07:16] Olemme saaneet webinaarissa paljon kysymyksiä toistettavuudesta, ja sen sijaan, että kävisimme läpi kaikki nämä kysymykset erikseen, kertoisitko meille siitä lyhyesti?

[00:07:29] Toki. Toistettavuudesta vaakojen suhteen tuli useita kysymyksiä, ja jotkut ihmiset kertoivat, miten he olivat ymmärtäneet – ja he olivat ymmärtäneet oikein – vaa'an kalibroinnin USP <41>:n mukaisesti. Kalibrointi tehdään käyttämällä kohtia, jotka ovat noin 5 % vaa'an mittausalueesta ja 100 % vaa'an mittausalueesta, sekä kohtia näiden välillä. Alle viiden prosentin ei tarvitse mennä. Siinä tarkistetaan myös epäkeskoisuus – kuinka vaa'an levy käyttäytyy, jos punnitset eri kohdissa levyä verrattuna keskikuormaan. Lisäksi on lineaarisuus lisäyksellä ja vähennyksellä. Toinen osa on toistettavuus.

Toistettavuus on sitä, että tehdään lyhyen ajan sisällä useita mittauksia niin, että mittaava henkilö, laitteisto, mittanormaali ja ympäristö ovat samat. Saat siis toistuvan päälle ja pois -mittauksen. Siinä kohtaa, kuten joku huomauttikin, mittaustyökalua tai massaa ei tarvitse kalibroida, koska kyseessä on sama esine, joka menee päälle ja pois.

Eräässä NIST-opetusohjelmassa, johon osallistuin, käsiteltiin vaakojen kalibrointia. He sanoivat, että kalibroinnissa toistettavuutta varten voi käyttää vaikka kiveä, koska esine pysyy samana. Ei kuitenkaan kannata vain napata kiveä suoraan tien reunasta, koska se voi olla likainen ja liata koko laitteiston.

Toistettavuus on kuitenkin se, jonka perusteella lasketaan keskihajonta. Keskihajontaa puolestaan käytetään mittauksen epävarmuuden määrittämisessä. Näitä yhdessä verrataan vaa'alle käyttämääsi tarkkuusmääritykseen. Näin määritetään vähimmäisnäytepaino tai vähimmäispaino. Vähimmäispaino voi hyvin olla pienempi kuin 5 prosenttia vaa'an kokonaisalueesta. Toivottavasti tämä selkeytti asiaa!

[00:10:06] Pitääkö tarra kiinnittää virityskohdan päälle?

[00:10:22] OK. Webinaarissa puhuimme kalibrointitarroista ja tiedoista, jotka niihin tulee kirjoittaa. Lähestyn tätä kysymystä kahdesta suunnasta. Jos ajattelemme kalibrointitarraa tarrana, joka kertoo laitteen tarkoituksen, kalibrointijakson, eräpäivän ja laitteen kalibroineen henkilön, tarran pitäisi olla helposti nähtävissä laitteessa.

Ei ole vaatimusta, että sen pitäisi olla viritysportin päällä, eikä kaikissa laitteissa edes ole viritysportteja. Esimerkiksi lämpömittaria, jossa on nestettä lasin sisällä, ei voi mitenkään säätää. Niinpä voisit asettaa tarran siten, että voit yhä lukea lämpömittarin lukeman siltä arvoväliltä, jolla mittaria tarvitaan.

Tarkastellaan kuitenkin laitetta, jossa on viritysportti, kuten painemittaria. Tarvitset peukaloinnin paljastavan sinetin, jonka asetat joko viritysportin päälle tai yhteen ruuvattavien puoliskojen sauman päälle. Näin voit helposti nähdä, jos joku on käsitellyt painemittaria, koska peukaloinnin paljastavat sinetit ovat hyvin herkkiä. Niitä on myös vaikea puhdistaa pois, ja niin on tarkoituskin. Haluat tietää, onko laitetta käsitelty, ja haluat tietää, onko laitetta viritetty tarkoituksella tai tarkoituksettomasti.

[00:12:05] Sitten toinen kysymys kalibrointitarroista: onko kalibrointitarraan kirjoitettava kalibroitu mittausarvoväli?

[00:12:13] Se ei ole pakollista, mutta asia riippuu käytettävästä standardista tai säädöksestä. Kätevää se on. Kyseessä on hyödyllinen tieto erityisesti rajallisten kalibrointien tapauksessa. Rajallisella kalibroinnilla tarkoitan vaikkapa sitä edellisen esimerkin nestettä sisältävää lasista lämpömittaria. Lämpömittarissa on kokonaismittausvälinä 0–100 °C. Sanotaan kuitenkin, että se kalibroidaan vain välille 0–50 °C. Siinä tapauksessa olisi hyödyllistä olla kalibrointitarra, joka kertoo mittausalueen olevan rajallinen ja että mittari on kalibroitu välille 0–50 °C eikä sitä tule käyttää kyseisen alueen ulkopuolella.

Muihin hyödyllisiin asioihin kalibrointitarrassa lukeutuu tarkkuus. Kun käytetään esimerkkinä samaa lasista lämpömittaria, sen resoluutio on ehkäpä puoli celsiusastetta tai yksi aste, mutta tarkkuus voi olla vaikkapa viiteen celsiusasteeseen. Kun tarkkuus on siis kerrottu, käyttäjät ymmärtävät paremmin, mitä he voivat väittää mittarista, ja he voivat myös vertailla, onko lämpömittari oikeanlainen kyseessä olevaan testiin.

[00:13:43] Seuraava kysymys: “Entä sitten amerikkalaiset laboratoriot, jotka eivät ole ISO 17025 -akkreditoituja mutta sanovat emoyrityksensä ulkomailla olevan?”

[00:14:03] Siinä tapauksessa – oltiin sitten Yhdysvalloissa, Euroopassa, Aasiassa tai missä tahansa muualla – jos emoyritys on eri maassa, mikä tahansa laboratorio heidän akkreditointinsa alaisuudessa tarvitsee oman akkreditointilaajuutensa. Tästä käyvät esimerkiksi laboratoriot, joilla on sama nimi mutta jotka sijaitsevat eri osavaltioissa tai jopa eri maissa. Ne ovat saman akkreditointitahon akkreditoimia. Niillä voi olla sama akkreditointinumero alinumeron kanssa, kuten XYZ 123.1, XYZ 123.2, XYZ 123.3 ja niin edelleen. Jokaisella fyysisellä sijainnilla olisi siis oma alimääritteensä: .1, .2 tai .3 tai jopa oma akkreditointilaajuutensa. ISO 17025 -standardissa kullakin fyysisellä sijainnilla on oltava oma akkreditointilaajuutensa.

[00:15:11] Seuraava kysymys: Se mitä sanoit epävarmuustasojen kasvamisesta muistutti minua videoiden tuplaantumisesta yhä uudelleen jokaisen sukupolven myötä – laadun heikkeneminen, kuten mittalaitteiden määrä oman mittalaitteen ja SI-standardin välillä, aiheuttaa varmuuden vähenemistä. Päteekö tämä analogia?

[00:15:34] Analogia pätee siinä mielessä, että mittauksen epävarmuus kasvaa, mutta toivottavasti kunkin mittauksen laatu pysyy edelleen samana; kyseessä on edelleen korkealaatuinen mittaus. Kuitenkin siirryttäessä kauemmas peräkkäisissä vertailuissa ja särkymättömässä kalibrointiketjussa mittauksen epävarmuuden suuruus kasvaa. Epävarmuus ei koskaan pienene siirryttäessä ketjussa eteenpäin.

Tämä on erittäin tärkeää tietää. ISO 17025 -arvioijille tämä on yksi tarkistettava asia: ilmoittaako joku alueensa mittausepävarmuuden olevan pienempi kuin kansallisten, kansainvälisten tai primääristandardien tasolla. Tällaisia asioita etsimme.

[00:16:31] Seuraava kysymys: Kalibroinnin toimittajani ei pysty kalibroimaan lämpötilan dataloggereitani haluamalleni lämpötilavälille, mutta he kertovat minulle, että laite pystyy mittaamaan haluamaani lämpötilaväliin asti. Onko tämä hyväksyttävää?

[00:16:46] Kalibroinnin toimittaja saattaa tarkoittaa: ”Kyllä, mittalaitteesi pystyy mittaamaan suuremmalla alueella kuin me voimme kalibroida.” Tätä kutsutaan usein käyttöalueeksi, ja kyseinen laboratorio saattaa olla akkreditoitu tai kykenevä kalibroimaan vain tiettyyn lämpötilaan asti. Kenties he voivat kalibroida vain 200 °C:een asti. Tarvitset kuitenkin mittalaitettasi lämpötilassa 300 °C. Et voi ekstrapoloida ja sanoa, että koska se on hyvä 200 °C:ssa, se on hyvä myös 300 °C:n lämpötilassa. Tarvitset ehdottomasti kalibrointitiedot, jotka osoittavat, että se on hyvä 300 asteessa.

Sanotaan vaikka, että lämpötila olikin 275 astetta. Ei ole tarpeen, että jokaiselle mitattavalle lämpötilalle on oma kalibrointipiste. Kalibrointialueen tulisi kuitenkin kattaa tämä lämpötilaväli. Toivottavasti tämä auttoi. Ennen kuin siirrymme seuraavaan kysymykseen – kysyjän kannattaa ehkä etsiä toinen kalibrointiyritys, joka on akkreditoitu heidän tarvitsemilleen lämpötilaväleille, ellei kyseinen toimittaja pysty tarjoamaan sitä heille.

[00:18:21] Seuraava kysymys: Voiko ulottuvuuksien ja painon kalibroinnissa käyttää nollakohtaa kalibrointipisteenä?

[00:18:31] Oletan, että painosta puhuttaessa tarkoitettiin vaakaa. Vaakaa kalibroitaessa halutaan tarkistaa, että kun vaa'alla ei ole kuormaa, lukema on nolla. Samoin on ulottuvuuksien mittavälineillä, kuten mikrometrillä, työntömitalla – jollakin, jota voit liikuttaa ja mitata siten mittausvälillä – tarvitset nollakohdan. Kun suljet mitan kokonaan, lukema palaa nollaan. Sama vaa'an kanssa: kun otat painon pois, palaako lukema nollaan?

On muitakin ulottuvuuksien mittavälineitä, kuten mittapala, joka vastaa kalibrointipainoa. Se on mikä on, ja sitä vertaillaan ja selvitetään, mikä sen mitta on. Näissä tapauksissa ei ole nollakohtaa, koska mitta on aina... 2 senttimetriä tai mikä mittapalan koko sitten onkaan.

[00:19:37] Seuraava kysymys: Jos kalibrointi on vertailua viitearvoon, mitä termiä käytetään, kun mittalaitetta on säädettävä sen saamiseksi hyväksyttävälle alueelle?

[00:19:50] Termi tälle on viritys. Kaikkea ei kuitenkaan voi virittää. Meidän pitää siis ottaa myös huomioon, että joskus mittalaitetta ei voi virittää. Palataan nestettä sisältävän lasisen lämpömittarin esimerkkiin. Tätä lämpömittaria ei voi virittää niin, että neste pysyy käyttökelpoisena – ja mittari hajotetaan jälkeenpäin. Voit kuitenkin käyttää korjauslukua. Jos käytät esimerkiksi korjauslukua 3 °C, on oltava selkeää, mitä tämä korjausluku tarkoittaa. Oletko lisäämässä näyttöön 3 °C saadaksesi oikean lämpötilan? Vai oletko vähentämässä 3 °C? Miten kirjoitatkin korjausluvun (ja mielellään kirjoitat korjausluvun tarraan), jos se on välttämätön lopullisen mittauksen kannalta, kaikkien on ymmärrettävä, mikä korjausluku on ja miten sitä käytetään.

[00:20:55] Seuraava kysymys: Jos kalibroitu vaaka siirretään laboratoriopenkistä biosuojakaappiin biovaarallisen materiaalin punnitsemista varten, tarvitseeko tehdä täysi kalibrointi vai riittääkö tarkistus?

[00:21:14] Se riippuu vaa'asta. On monia vaakoja, jotka ovat riittävän kestäviä ja stabiileja siirrettäväksi vaikkapa pöydälle tai jopa pöydältä biosuojakaappiin. Siinä tapauksessa asia on todistettava ja dokumentoitava. On myös määritettävä, millaista riskinhallintaa tulee harjoittaa. Voi käyttää esimerkiksi yhden pisteen tarkistusta vaa'an suurimmalla mittausarvolla ennen sen siirtoa. Kun vaaka on siirretty ja asennettu biosuojakaappiin, on varmistettava, että se on vaakasuorassa sekä tarkka, kun sille asetetaan paino. Muut vaa'at, kuten laboratoriovaaka, ovat niin herkkiä, että joskus pieni tönäisy voi viedä vaa'an toleranssialueen ulkopuolelle.

Ne ovat siis hyvin herkkiä mittalaitteita, joita (syystäkin) ei kannata liikuttaa, ennen kuin ne on kalibroitu ja tarkistettu. Tämä vähentää tunnistamiasi seuraaviin toimiin liittyviä riskejä, ja voit sanoa: ”Näin paljon meidän on tehtävä, ennen kuin siirrämme vaa'an.” Kun vaaka on asennettu uuteen sijaintiin, teet toimenpiteet uudelleen kalibroidaksesi ja virittääksesi sen tarvitsemaasi tarkkuuteen.

[00:22:48] Seuraava kysymys: Ovatko alkuperäiset laitevalmistajat velvoitettuja ilmoittamaan asiakkailleen, jos heidän laitteessaan on kalibrointi, joka ei ole asiakkaan laitteen kalibroinnissa käytettävän standardin mukaisen toleranssin rajoissa?

[00:23:03] Alkuperäisen laitevalmistajan tai minkä tahansa yrityksen on noudatettava sopimusvelvoitteita, jotka liittyvät viestintään tällaisissa tapauksissa. Tämä kannattaa siis tarkistaa, kun sopimusta tarkastellaan. Jos yritys on akkreditoitu ISO 17025 -standardin mukaisesti, niin kyllä, he ovat velvoitettuja kertomaan, jos heidän kalibrointinormaalinsa ei ole toleranssin puitteissa ja he ovat käyttäneet sitä laitteesi kalibrointiin sillä arvoalueella tai siinä parametrissa, jolla toleranssivirhe esiintyi. Jos he eivät ole akkreditoituja, heiltä olisi silti hyvää liiketoimintaa ilmoittaa sinulle, jotta voit tehdä vaikutusanalyysin virheen vaikutuksesta laitteeseesi.

[00:23:51] Vielä viimeinen kysymys. Entä jos kalibrointiin käytetään omaa henkilöstöä ulkoisen sertifioidun kalibrointipalvelun sijaan? Mitä tulisi olla järjestettynä?

[00:24:06] Oman henkilöstön käytöllä voi säästää paljon rahaa kalibrointikustannuksissa. Ota kuitenkin huomioon myös asian järjestämiskustannukset yrityksessä. Alussa saattaa olla kertaluonteisia kustannuksia, mutta käyttökustannukset saattavat olla yleisesti pienempiä. Järjestääksesi sisäisen kalibrointiohjelman tarvitset päteviä ihmisiä tekemään kalibrointia. Tarvitset myös laitteet kalibrointia varten. Tarvitset sopivan ympäristön kalibrointia varten. Lisäksi tarvitset kalibrointeja varten validoidut menettelyt. Tarvitset mittauksen epätarkkuuden, menetelmän sen laskemiseksi sekä todelliset lasketut epävarmuusbudjetit. On tarkasteltava kalibrointivälejä – kuinka usein kalibrointi on suoritettava? Kontrollikartoitus on hyvä tapa seurata tätä.

Tarvitset tueksi sisäisten auditointien laatujärjestelmän. ISO 17025 on siis hyvä standardi noudatettavaksi, vaikka siitä ei tulisikaan saamaan akkreditointia. Voit käyttää sitä noudattaaksesi sen vaatimuksia. Mieti perusasioita: tarvitset ihmiset, tarvitset paikan ja tarvitset oikeat asiat. Ja näitä asioita ovat laitteet, menettelyt sekä jotain, jolla voi valvoa ympäristöolosuhteita.

[00:25:41] Heather, kiitos paljon tämän webinaarin tekemisestä kanssamme ja siitä, että käytit aikaasi vastataksesi näihin kysymyksiin, joihin emme ehtineet vastata webinaarin aikana. Voit katsoa tallenteen webinaarista Heather Waden ja Paul Danielin kanssa milloin tahansa.  

[00:26:26] Kiitos. Arvostan tätä mahdollisuutta. Ja otamme vielä yhteyttä sellaisia kysymyksiä lähettäneisiin ihmisiin, joihin emme ole vielä vastanneet, ja jopa ihmisiin, joiden kysymyksiin olemme vastanneet – siltä varalta että he eivät ole nähneet tätä kysymys- ja vastausvideota. Kiitos siis vielä kerran. Tulkaa tapaamaan minua osoitteessa www.heatherwadegroup.com/ – autamme sinua mielellämme.