通过折射率趋势数据优化溶剂置换过程

本文章是关于原位在线折光仪如何优化 API 原料药工艺的文章系列中的第一篇（共三篇）。

药用活性成分 (API) 的制造是药品生产的关键部分。API 原料药工艺通常从起始物料进入反应器开始，化学键在反应器中断裂并形成新的键。反应结束后，通过离心和过滤等下游纯化步骤分离活性成分。通常，API 原料药以固体形式从液相中回收，所用溶剂在专用溶剂回收装置中回收。溶剂回收对于制药行业至关重要，因为它有助于降低成本并减少对环境的影响。固体 API 原料药终产品进行干燥后，可用作中间体或用于配制最终药品。

开发和优化制药工艺是一个复杂而漫长的过程，需要数年时间才能完成。为了简化这些工艺并加快药物上市速度，制药公司必须专注于打造可扩大规模并能以商业生产规模复制的高效工艺过程。过程等效是促进工艺逐级放大的一种方法。

过程等效性是指用于生产同一产品的不同加工工艺过程的一致性和可比性。例如，美国食品和药物管理局 (FDA) 要求各个公司验证工艺过程，用于证明其制药工艺的一致性。从开发到整个放大过程都需要执行工艺过程验证，以确保实现质量控制和一致生产。过程等效性是 FDA 工艺过程验证指南的一个关键要素。

将折射率作为过程分析技术（PAT）工具

事实证明，折射率 (RI) 是一种实用的过程分析技术 (PAT) 工具，可用于 API 原料药制造工艺的开发、设计和持续优化。折射率的连续在线测量可提供工艺过程的数据参数，有助于理解和设计不同的工艺步骤。可通过这些数据创建用于检测偏差和确保过程等效的工艺过程曲线。维萨拉折光仪可提供趋势数据，并且具有制药行业所需的可靠性和复现性。折射率测量不受气泡、固体颗粒或液体颜色的影响。折射率的这些特性使其成为 API 原料药生产工艺中诸多应用场景中的理想选择。 

折射率是液体的基本物理特性，一般不受液体体积的影响。这可以简化从实验室到中试再到商业化生产的放大过程。 

趋势数据是实时获得的，并可与通过折射率获得的小试工艺过程曲线进行比较，从而确定过程等效性，并有助于评估和确定其他关键工艺过程参数、偏差和理想的运行条件。此外，基于折射率数据的工艺过程曲线有助于识别扩大规模期间的问题和持续优化现有过程。

优化溶剂置换

溶剂置换是 API 原料药生产过程中常见的纯化步骤，目的是用更适合下一个工艺步骤的溶剂置换发生反应的原始溶剂。溶剂置换通常通过蒸馏完成。在蒸馏过程中，折射率测量用于监测顶部（冷凝器后）和底部产品液体浓度，例如，用于确保获得正确的 API原料药或溶剂浓度，确定添加溶剂的时间点，以及降低总体溶剂消耗。在工艺开发期间，折射率 还可用于获取重要工艺研发数据，例如汽液平衡 (VLE) 数据。

在线测量也有助于辨识工艺过程中存在的问题。例如，在一个客户案例中，维萨拉折光仪的趋势数据在工艺规模放大期间用于确保两个工厂（一个在美国，一个在欧洲）和实验室工艺过程曲线之间的过程等效性。基于折光仪的在线数据，该客户发现美国工厂未按设计运行，需要执行额外的置换步骤才能达到与研发实验室和欧洲中试工厂的工艺设计中相同的纯度。在这种情况下，折射率 趋势数据就成了故障排除工具，使客户能够维持工厂的良好运营。

通过折射率测量，我们的客户发现了实验室与中试之间存在的偏差。然后，他们就能够立即采取措施，进而减少溶剂消耗并提高产品产量。客户在实验室早期阶段使用折射率测量来研究混合物，获取 VLE 数据和工艺过程数据曲线，并设计溶剂置换过程。在线折射率测量简化了从实验室到中试的工艺放大过程。

折射率测量是理想的 PAT 工具，用于溶剂置换过程的设计、监测和优化，也是获取过程工艺数据和故障排除的重要趋势分析工具。