Il complesso mondo dei laboratori di compounding

La American Pharmacist's Association (APhA) definisce il compounding come la "creazione di un preparato farmaceutico, un farmaco, da parte di un farmacista autorizzato per soddisfare le esigenze specifiche di un singolo paziente (umano o animale) quando un medicinale disponibile in commercio non soddisfa tali esigenze". I farmaci di compounding consentono ai medici di personalizzare le dosi, i metodi di somministrazione e gli ingredienti in base alle esigenze dei pazienti. Ad esempio, se un farmaco disponibile in commercio è disponibile solo in compresse, una farmacia di compounding può creare un medicinale in forma liquida per un paziente con difficoltà a deglutire. 

Negli Stati Uniti, le farmacie sono regolamentate dalla National Association of Boards of Pharmacy (NABP), istituita nel 1904 per assistere le commissioni farmaceutiche statali creando standard per la formazione e la concessione delle licenze. L'associazione include 50 commissioni farmaceutiche statali degli Stati Uniti nonché le commissioni del Distretto di Columbia, Guam, Porto Rico, Isole Vergini, 10 province canadesi e Bahamas. Negli Stati Uniti, ogni commissione farmaceutica statale ha standard propri, quindi se i farmaci di compounding vengono spediti oltre i confini di stato, la farmacia di compouding deve garantire il rispetto degli standard in vigore nello stato di destinazione. 

Gli standard che regolamentano medicinali, integratori alimentari e alimenti sono pubblicati dalla United States Pharmacopeial Convention (USP). Gli standard di qualità USP per i medicinali sono pubblicati negli Avvisi generali e nei Capitoli generali. Tuttavia, la USP non ha alcun ruolo esecutivo, che è invece svolto dalla FDA e da altre autorità governative ed enti di accreditamento. I tre principali standard delle farmacie di compounding sono:

• USP 795 Pharmaceutical Compounding - Nonsterile Preparations
• USP 797 - Pharmaceutical Compounding - Sterile Preparations
• USP 800 - Hazardous Drugs - Handling in Healthcare Settings

Tuttavia, alcuni farmaci di compounding non sono approvati dalla FDA, in che significa che la FDA non verifica la sicurezza, l'efficacia o la qualità del prodotto finale perché, in genere, i farmaci di compounding non vengono prodotti in grandi quantità per un'ampia distribuzione commerciale. 

Cambiamenti a livello di compounding 

Nel 2020 la FDA ha rilasciato un "Memorandum of Understanding Addressing Certain Distributions of Compounded Drugs (MOU)" (Memorandum d'intesa relativo a determinate distribuzioni di farmaci di compounding". Il memorandum è in fase di revisione, ma sarà attivato il 27 ottobre 2022, momento in cui la FDA inizierà a imporre un limite alla quantità di farmaci di compounding che una farmacia potrà spedire oltre i confini di stato. Nel complesso, il memorandum ha lo scopo di garantire che le farmacie di compounding non spediscano grandi quantità. 

È importante capire il motivo alla base dei farmaci di compounding. Come stabilito, il metodo di somministrazione del farmaco può essere problematico per alcuni pazienti. Inoltre, alcuni farmaci contengono allergeni comuni nelle formulazioni dei medicinali disponibili in commercio. Ad esempio, alcuni coloranti, innocui per la maggior parte delle persone, sono ancora piuttosto comuni, quindi le farmacie di compouding devono poter creare una versione del farmaco senza tale sostanza. 

Negli Stati Uniti le farmacie di compounding possono essere accreditate dal Pharmacy Compounding Accreditation Board (PCAB). Le farmacie accreditate dal PCAB vengono regolarmente verificate e devono presentare prove documentate del rispetto degli standard di qualità del PCAB, tra cui: 

•    Le sostanze chimiche devono provenire da fornitori di fiducia
•    Farmacisti e tecnici ricevono una formazione continua 
•    La struttura del laboratorio soddisfa gli standard di decontaminazione del settore
•    Gli standard USP <795>, USP <797> e USP <800> sono rispettati o superati
•    Le farmacie accreditate soddisfano i "principi di compounding" del PCAB

Le farmacie di compounding devono inoltre aderire agli standard dell'USP per poter provare l'adesione in un'indagine di un ente di accreditamento. 

La National Association of Boards of Pharmacy (NABP) collabora con la FDA e le commissioni farmaceutiche statali. Le farmacie che intendono assicurare il rispetto degli standard più elevati in materia di compounding possono partecipare volontariamente al programma di ispezione Verified Pharmacy Program (VPP) della NABP, che aiuta a raggiungere la conformità ai requisiti della commissione farmaceutica statale, verifica i dati farmaceutici, aiuta a rispettare gli standard di licenza e dimostra la conformità agli attuali standard della farmacopea statunitense per il compounding sterile e non. Negli anni, sempre più commissioni farmaceutiche statali degli Stati Uniti richiedono ispezioni di terze parti, in conformità al programma della NABP. Per mantenere l'accreditamento, una farmacia deve avviare una verifica sulle proprie operazioni ogni tre anni. 

Tipi di farmacie di compounding

Il compounding è una rete sempre più complessa di conformità, standard e certificazioni. In generale, il compounding si suddivide in sterile e non sterile.  Il compounding sterile viene utilizzato per farmaci che verranno iniettati, somministrati per via endovenosa o direttamente negli occhi.  Il compounding non sterile viene invece utilizzato per farmaci per via orale, come pillole e liquidi, o trattamenti topici. 

Negli ultimi anni, la FDA ha ulteriormente classificato le farmacie in base a cosa possono preparare e alle quantità che distribuiscono. Le farmacie di compounding sono ora suddivise in due settori: 503A e 503B. 

In breve, le farmacie di compounding 503A utilizzano prescrizioni per un paziente specifico, si concentrano sull'agilità e la specificità nella produzione le commissioni farmaceutiche statali richiedono loro di conformarsi all'USP e ad altre linee guida. I loro prodotti sono destinati esclusivamente a pazienti ambulatoriali, preparano solo piccoli lotti e sono (idealmente) abilitate a controllare i costi di produzione per garantire che i farmaci di compounding siano accessibili ai pazienti. Queste farmacie non sono produttori su larga scala e non devono conformarsi alla cGMP.

Al contrario, le farmacie di compounding 503B sono laboratori farmaceutici di outsourcing che preparano quantità maggiori destinate alla distribuzione. Quanto maggiore è la quantità dipende dal MOU della FDA che entrerà in vigore il 27 ottobre 2022. Le farmacie 503B non devono attendere la prescrizione di un singolo paziente per preparare un farmaco. Si concentrano su formulazioni note non disponibili in commercio. Poiché le farmacie 503B operano come produttore e distributore, sono regolamentate e ispezionate sia dalla FDA sia dalla commissione farmaceutica statale. La preparazione dei farmaci di compounding in genere richiede tempo, ma poiché se ne conosce la domanda spesso le strutture sanitarie ne tengono una scorta per uso ambulatoriale. Per controllare i costi di questi farmaci di compounding, le farmacie 503B possono produrre e distribuire lotti più grandi.  

Sebbene la FDA non regoli direttamente le farmacie di compounding 503A, può chiedere alle commissioni farmaceutiche statali o alla NABP di condurre ispezioni per raccogliere dati in caso sia presente un motivo di preoccupazione. 

Nel complesso, è inesatto affermare che le farmacie di compounding non sono regolamentate a livello federale, perché: 
1.    Le commissioni farmaceutiche statali garantiscono che tutte le farmacie di compounding rispettano le normative statali per la pratica farmaceutica, allineate agli standard USP.
2.    La FDA regolamenta le farmacie di compounding 503B, nonché tutti i principi attivi farmaceutici utilizzati nelle farmacie 503A e 503B.
3.    La Drug Enforcement Administration regolamenta la manipolazione e la distribuzione di tutte le sostanze controllate.
    
Negli Stati Uniti, le commissioni statali stabiliscono regolamenti simili alle aspettative di monitoraggio ambientale e integrità dei dati della cGMP. Ad esempio, i parametri critici nelle camere bianche, come temperatura, umidità, pressione differenziale e particolato, sono tutti monitorati e allarmati. Le camere bianche sono mantenute a livelli di certificazione appropriati. Le farmacie di compounding che producono farmaci citostatici, parenterali e altri prodotti sterili devono operare in una camera bianca qualificata e convalidata. 

Riduzione del rischio nelle farmacie di compounding

Molte farmacie di compounding, 503A e 503B, usano il sistema di monitoraggio Vaisala viewLinc per registrare, allarmare e segnalare parametri critici come temperatura, umidità relativa e pressioni differenziali. In passato, i laboratori di compounding potevano utilizzare termometri di base. In fase di indagine, questo poteva sollevare domande su calibrazione, date di scadenza, registrazioni o lacune nei dati di temperatura. 

Molti laboratori di compounding ora utilizzano sistemi come viewLinc per ridurre al minimo i rischi e garantire che i loro farmaci siano prodotti in condizioni controllate, con dati registrati e non cancellabili e con connessione 24 ore su 24, 7 giorni su 7 per le condizioni fuori specifica. Ad esempio, se si verifica un'interruzione di corrente, le farmacie devono garantire che il costoso inventario venga mantenuto nelle condizioni corrette. 

Il sistema di mappatura Vaisala può anche essere utilizzato per eseguire qualifiche degli ambienti, come frigoriferi, congelatori e celle frigorifere.

I sistemi di mappatura e di monitoraggio viewLinc utilizzano entrambi data logger che registrano le informazioni nel punto di misurazione e nel server di sistema, in modo da impedire la perdita e la modifica dei dati. Il facile accesso a queste registrazioni e i dati di calibrazione per i sensori rendono più semplici ed efficienti la conformità e la certificazione, con rapporti che è possibile personalizzare, ma non alterare, né in modo accidentale né deliberato.