Lääkevalmistuslaboratorioiden monimutkainen maailma

American Pharmacist’s Association (APhA) määrittelee lääkevalmistuksen (engl. compounding) seuraavasti: ”lisensoidun proviisorin suorittama lääkevalmisteen luominen yksittäisen potilaan (joko ihmisen tai eläimen) yksilöllisiin tarpeisiin vastaamiseksi, kun kaupallisesti saatavilla oleva lääke ei vastaa näihin tarpeisiin.” Apteekissa valmistettavien lääkkeiden ansiosta lääkärit voivat mukauttaa annoksia, antotapoja ja ainesosia potilaan tarpeiden mukaan. Jos lääke on esimerkiksi kaupallisesti saatavilla vain tablettimuodossa, lääkevalmistusta harjoittava apteekki voi tehdä lääkkeestä nestemäisen valmisteen potilaalle, jolla on vaikeuksia nielemisessä. 

Yhdysvalloissa apteekkeja säätelee National Association of Boards of Pharmacy (NABP) ‑organisaatio, joka perustettiin vuonna 1904 auttamaan osavaltioiden apteekkivirastoja koulutus- ja lisensointistandardien luonnissa. Organisaation jäseniä ovat 50 Yhdysvaltojen osavaltion apteekkiviraston lisäksi Washington DC:n, Guamin, Puerto Ricon, Neitsytsaarten, 10 Kanadan provinssin sekä Bahamasaarten apteekkivirastot. Yhdysvalloissa kullakin apteekkivirastolla on omat standardinsa, joten jos apteekissa valmistettuja lääkkeitä kuljetetaan osavaltiorajojen yli, lääkkeen valmistaneen apteekin on varmistettava, että lääke täyttää kohdeosavaltion standardit. 

Lääkkeitä, ravintolisiä ja elintarvikkeita koskevat standardit julkaisee United States Pharmacopeia (USP). USP:n laatustandardit lääkkeille on julkaistu kohdissa ”Yleiset tiedotteet” ja ”Yleiset luvut”. USP:llä ei ole kuitenkaan toimeenpanevaa roolia, vaan siitä huolehtivat FDA sekä muut valtion viranomaiset ja akkreditointitahot. Lääkkeitä valmistavien apteekkien kolme tärkeintä standardia ovat seuraavat:

• USP 795 – lääkevalmistus – ei-steriilit valmisteet
• USP 797 – lääkevalmistus – steriilit valmisteet
• USP 800 – vaaralliset lääkkeet – käsittely terveydenhuollossa

Jotkin apteekkien valmistamat lääkkeet eivät kuitenkaan ole FDA:n hyväksymiä, eli FDA ei verifioi lopputuotteen turvallisuutta, tehoavuutta tai laatua. Tähän on tyypillisesti syynä se, että apteekkien valmistamia lääkkeitä ei valmisteta suurina määrinä laajaan kaupalliseen myyntiin. 

Lääkevalmistuksen muutokset 

Vuonna 2020 FDA julkaisi muistion Memorandum of Understanding Addressing Certain Distributions of Compounded Drugs (MOU) (Muistio tiettyjen apteekkien valmistamien lääkkeiden jakelun käsittelyn ymmärtämiseksi). Muistio on arvioitavana, mutta sen on tarkoitus tulla voimaan 27. lokakuuta 2022, jolloin FDA alkaa rajoittaa määrää, jonka apteekki voi toimittaa valmistamiaan lääketuotteita osavaltion ulkopuolelle. Tämä muistio laadittiin suurelta osin sen varmistamiseksi, että lääkkeitä valmistavat apteekit eivät voisi toimittaa suuria määriä näitä lääkkeitä. 

On kuitenkin tärkeää ymmärtää, miksi apteekin valmistamia lääkkeitä tarvitaan. Kuten edellä todettiin, lääkkeen antotapa voi olla joillekin potilaille ongelmallinen. Lisäksi jotkin lääkkeet sisältävät yleisiä allergeeneja kaupallisesti saatavilla olevassa muodossaan. Esimerkiksi tietyt väriaineet, jotka ovat harmittomia useimmille ihmisille, aiheuttavat kuitenkin sen verran yleisesti allergisia reaktioita, että lääkkeitä valmistavien apteekkien on voitava valmistaa lääkkeestä versio, jossa kyseistä ainetta ei ole. 

Lääkkeitä valmistavat apteekit voivat Yhdysvalloissa saada akkreditoinnin Pharmacy Compounding Accreditation Board (PCAB) ‑virastolta. PCAB:n akkreditoimat apteekit tarkastetaan säännöllisesti, ja niiden on lähetettävä dokumentoitua todistusaineistoa PCAB:n laatustandardien noudattamisesta esimerkiksi seuraavissa asioissa: 

•    Kemikaalit on hankittava luotetuilta toimittajilta
•    Proviisorit ja teknikot saavat jatkuvasti koulutusta 
•    Laitoksen suunnittelu täyttää dekontaminaatioon liittyvät standardit
•    Standardien USP <795>, USP <797> ja USP <800> vaatimukset täyttyvät tai ylittyvät
•    Akkreditoidut apteekit noudattavat PCAB:n lääkevalmistuksen periaatteita (“Principles of Compounding”)

Lääkkeitä valmistavien apteekkien on myös noudatettava USP:n standardeja ja voitava todistaa niiden noudattaminen akkreditoijalle tarkastuksessa. 

National Association of Boards of Pharmacy (NABP) toimii yhteistyössä FDA:n ja osavaltioiden apteekkivirastojen kanssa. Apteekit, jotka pyrkivät varmistamaan korkeimpien standardien noudattamisen lääkevalmistuksessa, voivat vapaaehtoisesti ottaa osaa NABP:n Verified Pharmacy Program (VPP) ‑ohjelmaan, joka auttaa osavaltion apteekkiviranomaisen vaatimusten noudattamisessa, verifioi apteekin tiedot, auttaa lisensointistandardien noudattamisessa ja todistaa nykyisten ei-steriilejä ja steriilejä lääkevalmisteita koskevien USP:n standardien noudattamisen. Vuosien mittaan yhä useammat Yhdysvaltojen osavaltioiden apteekkivirastot ovat alkaneet edellyttää kolmannen osapuolen tarkastuksia, kuten NABP:n tarjoamaa ohjelmaa. Akkreditoinnin ylläpitämiseksi apteekin on tarkastutettava toimintansa kolmen vuoden välein. 

Apteekin lääkevalmistuksen tyypit

Lääkevalmistus on varsin monimutkainen yhdistelmä vaatimustenmukaisuutta, standardeja ja akkreditointia. Yleisesti ottaen apteekkien lääkevalmistusta on kahta tyyppiä: steriiliä ja ei-steriiliä.  Steriiliä lääkevalmistusta käytetään lääkkeille, jotka annostellaan suoraan silmiin tai ruiskeena laskimoon.  Ei-steriiliä lääkevalmistusta käytetään tyypillisesti suun kautta annettaville lääkkeille, kuten pillereille ja nesteille, tai ihohoitolääkkeille. 

Viime vuosina FDA on alkanut luokitella apteekkeja tarkemmin sen mukaan, mitä ne kykenevät tuottamaan ja kuinka suuri niiden jakelu on. Lääkkeitä valmistavat apteekit on jaettu nyt kahteen sektoriin: 503A ja 503B. 

Lyhyesti kuvattuna lääkkeitä valmistavat 503A-apteekit käyttävät tietylle potilaalle annettuja lääkemääräyksiä. Nämä apteekit keskittyvät ketterään toimintaan ja tuotannon yksilöllisyyteen, ja osavaltioiden apteekkivirastot edellyttävät niiltä USP:n standardien ja muiden ohjeiden noudattamista. Ne jakelevat lääkkeitä vain muiden kuin osastopotilaiden käyttöön, valmistavat lääkkeitä vain pieniä eriä ja (ihannetilanteessa) pystyvät rajoittamaan tuotantokustannuksia niin, että valmistettujen lääkkeiden hinta on potilaille kohtuullinen. Nämä apteekit eivät toimi suuren mittakaavan valmistajina, eikä niiden tarvitse noudattaa cGMP-säädöksiä.

Sitä vastoin lääkkeitä valmistavat 503B‑apteekit ovat lääkkeiden alihankintalaitoksia, jotka valmistavat lääkkeitä suuria määriä jakeluun. Kuinka suuria määriä tällä tarkoitetaan, määräytyy osittain 27.10.2022 voimaan tulevan FDA:n MOU-muistion mukaan. 503B‑apteekkien ei tarvitse odottaa yksittäisen potilaan lääkemääräystä valmistaakseen lääkettä. Ne keskittyvät tunnettuihin lääkekaavoihin, jotka eivät ole kaupallisesti saatavilla. Koska 503B-apteekit toimivat enemmän valmistajan ja jakelijan tavoin, niitä säätelevät sekä FDA että osavaltion apteekkivirasto. Lääkkeiden valmistus kestää yleensä jonkin aikaa, mutta niille tiedetään olevan kysyntää, ja siksi terveydenhoitolaitokset pitävät niitä usein varastossa käytettäväksi osastopotilaille. Näiden apteekin valmistamien lääkkeiden kustannusten pitämiseksi kohtuullisina 503B-apteekit voivat tuottaa ja jaella lääkkeitä suurempina erinä.  

Vaikka FDA ei suoraan säätele 503A-apteekkeja, ne voivat pyytää osavaltion apteekkivirastoa tai NABP:tä tarkastamaan apteekin tai keräämään tietoja, jos on aihetta huoleen. 

Kaikkiaan ei ole täysin totuudenmukaista sanoa, että lääkkeitä valmistavat apteekit eivät ole valtion säätelemiä, koska: 
1.    Osavaltioiden apteekkivirastot varmistavat, että kaikki lääkkeitä valmistavat apteekit noudattavat osavaltioiden apteekkitoiminnan harjoittamisen säädöksiä, jotka ovat yhdenmukaisia USP-standardien kanssa.
2.    FDA säätelee 503B-apteekkeja sekä kaikki aktiivisia lääkeaineita, joita käytetään sekä 503A- että 503B-apteekeissa.
3.    Drug Enforcement Administration ‑virasto säätelee kaikkien säädeltyjen aineiden käsittelyä ja jakelua.
    
Yhdysvalloissa osavaltioiden virastot määrittävät säädöksiä, jotka ovat samankaltaisia kuin cGMP:n ympäristön valvonnan ja tietojen eheyden säädökset. Esimerkiksi puhdastilojen kriittisiä parametreja, kuten lämpötilaa, suhteellista kosteutta, paine-eroa ja hiukkaspitoisuutta valvotaan ja niistä annetaan hälytyksiä. Puhdastiloja ylläpidetään asianmukaisten sertifiointitasojen mukaisesti. Lääkkeitä valmistavat apteekit, jotka tuottavat sytostaattilääkkeitä, ruiskeena annettavia lääkkeitä tai muita steriilejä tuotteita, on käytettävä tähän laatuvarmistettua ja validoitua puhdastilaa. 

Lääkkeitä valmistavien apteekkien riskin pienentäminen

Monet lääkkeitä valmistavat apteekit – sekä 503A- että 503B-apteekit – käyttävät Vaisalan viewLinc-olosuhdevalvontajärjestelmää kriittisten parametrien, kuten lämpötilan, suhteellisen kosteuden ja paine-eron tallentamiseen ja raportoimiseen sekä hälytysten antamiseen niistä. Menneisyydessä lääkkeitä valmistaneet apteekit ovat voineet käyttää tavallisia lämpömittareita. Tarkastuksessa tämä voi aiheuttaa kysymyksiä kalibroinnista, vanhenemispäivistä, tietojen kirjaamisesta tai aukoista lämpötilatiedoissa. 

Monet lääkkeitä valmistavat laboratoriot käyttävät nyt viewLinc-järjestelmää tai muuta vastaavaa järjestelmää minimoidakseen riskinsä ja varmistaakseen, että lääkkeet valmistetaan hallituissa olosuhteissa, niiden tiedot kirjataan asianmukaisesti niin, ettei tietoja voi poistaa, ja järjestelmä on ympärivuorokautisesti yhdistettynä, jotta se voi antaa hälytyksiä määrityksistä poikkeavista olosuhteista. Esimerkiksi sähkökatkon sattuessa apteekkien on varmistettava, että niiden kallisarvoisen varaston olosuhteet pysyvät oikeina. 

Myös Vaisalan kartoitusjärjestelmää voidaan käyttää esimerkiksi jääkaappien, pakastimien ja kylmätilojen kvalifioimiseen.

Sekä viewLinc-olosuhdevalvontajärjestelmä että kartoitusjärjestelmä käyttävät dataloggereita, jotka kirjaavat tiedot sekä mittauspaikalle että järjestelmän palvelimeen niin, että tietoja ei koskaan menetetä eikä niitä voida muuttaa. Helppo pääsy näihin tietoihin sekä anturien kalibrointitietoihin tekee vaatimusten noudattamisesta ja akkreditoinnista yksinkertaista ja tehokasta. Raportteja voidaan mukauttaa, mutta niiden tietoja ei voi muuttaa vahingossa eikä tarkoituksella.