Die komplexe Welt der Compounding-Labore

Die American Pharmacists Association (APhA) definiert das Compounding als „Entwicklung eines pharmazeutischen Präparats – eines Arzneimittels – durch einen zugelassenen Apotheker, um die einzigartigen Bedürfnisse einzelner Patient*innen (entweder Mensch oder Tier) zu erfüllen, wenn ein im Handel erhältliches Medikament diese Bedürfnisse nicht erfüllt.“ Zusammengesetzte Arzneimittel ermöglichen es Ärzt*innen, Dosierungen, Verabreichungsmethoden und Inhaltsstoffe speziell an die Anforderungen ihrer Patient*innen anzupassen. Wenn beispielsweise ein im Handel erhältliches Medikament nur in Tablettenform verfügbar ist, kann eine Compounding-Apotheke eine flüssige Form für Patient*innen herstellen, die möglicherweise unter Schluckbeschwerden  leiden.

In den USA unterliegen Apotheken der National Association of Boards of Pharmacy (NABP), die 1904 gegründet wurde, um Apothekerkammern bei der Entwicklung von Standards zur Ausbildung und Lizenzierung zu unterstützen. Zu den Mitgliedern der Organisation zählen fünfzig Apothekerkammern der USA sowie die Kammern im District of Columbia, in Guam, in Puerto Rico, auf den Jungferninseln, in zehn kanadischen Provinzen und auf den Bahamas. In den USA hat jede Apothekerkammer ihre eigenen Standards. Wenn zusammengesetzte Arzneimittel also über Staatsgrenzen versandt werden, muss die Compounding-Apotheke sicherstellen, dass die Normen innerhalb des Bestimmungsstaates eingehalten werden.

Standards, die Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel und Lebensmittel regeln, werden von der United States Pharmacopeial Convention (USP) veröffentlicht. Die USP-Qualitätsstandards für Arzneimittel werden in den „General Notices“ und „General Chapters“ veröffentlicht. Die USP spielt jedoch keine Rolle bei der Durchsetzung, die von der FDA und anderen Regierungsbehörden und Akkreditierungsstellen abgewickelt wird. Drei wichtige Normen für Compounding-Apotheken umfassen:

• USP 795 – Eigenherstellung von Arzneimitteln – Unsterile Zubereitungen
• USP 797 – Eigenherstellung von Arzneimitteln – Sterile Zubereitungen
• USP 800 – Gefahrenarzneimittel – Handhabung im Gesundheitswesen

Einige zusammengesetzte Medikamente sind jedoch nicht von der FDA zugelassen, was bedeutet, dass die FDA die Sicherheit, Wirksamkeit oder Qualität des Endprodukts nicht überprüft. Dies liegt daran, dass zusammengesetzte Arzneimittel typischerweise nicht in großen Mengen für einen breiten kommerziellen Verkauf hergestellt werden.

Änderungen in der  Zubereitung

Im Jahr 2020 veröffentlichte die FDA „Memorandum of Understanding Addressing Certain Distributions of Compounded Drugs (MOU)“. Die Erklärung wird derzeit geprüft, soll aber am 27. Oktober 2022 in Kraft treten. Zu diesem Zeitpunkt wird die FDA damit beginnen, eine Begrenzung der Menge an zusammengesetzten Arzneimitteln durchzusetzen, die eine Compounding-Apotheke aus dem Bundesstaat versenden kann. Dieses Memorandum wurde größtenteils erarbeitet, um zu gewährleisten, dass Compounding-Apotheken keine großen Mengen versenden  können.

Es ist wichtig, den Grund für zusammengesetzte Medikamente zu verstehen. Wie bereits erwähnt, kann die Verabreichungsmethode des Arzneimittels für einige Patient*innen problematisch sein. Darüber hinaus enthalten einige Medikamente in den im Handel erhältlichen Arzneimittelformulierungen übliche Allergene. Zum Beispiel bestimmte Farbstoffe, die zwar für die meisten Menschen harmlos, aber immer noch so weit verbreitet sind, dass Compounding-Apotheken in der Lage sein müssen, eine Version des Medikaments ohne diese Substanz herzustellen.

Compounding-Apotheken in den USA können vom Pharmacy Compounding Accreditation Board (PCAB) akkreditiert werden. PCAB-akkreditierte Apotheken werden regelmäßig befragt und legen dokumentierte Nachweise vor, dass sie die PCAB-Qualitätsstandards erfüllen, darunter:

•    Chemikalien müssen von vertrauenswürdigen Lieferanten bezogen werden
•    Apotheker*innen und Techniker*innen werden laufend geschult 
•    Das Anlagendesign erfüllt die entsprechenden Dekontaminationsnormen
•    Standards USP <795>, USP <797> und USP <800> werden erfüllt oder übertroffen
•    Akkreditierte Apotheken erfüllen die „Principles of Compounding“ vom PCAB

Compounding-Apotheken müssen sich auch an die Standards von USP halten und die Einhaltung in einer Überprüfung durch eine Akkreditierstelle nachweisen können.

Die National Association of Boards of Pharmacy (NABP) arbeitet mit der FDA und den Apothekerkammern zusammen. Apotheken, die sicherstellen möchten, dass sie die höchsten Standards beim Compounding erreichen, können freiwillig am Verified Pharmacy Program (VPP)-Inspektionsprogramm der NABP teilnehmen. Dieses unterstützt bei der Einhaltung der Anforderungen der Apothekerkammern, überprüft Apothekendaten, hilft bei der Erfüllung von Lizenzstandards und weist die Einhaltung aktueller US-Pharmacopeia-Normen für unsterile und sterile Zubereitung nach. Im Laufe der Jahre verlangen immer mehr Apothekerkammern der USA Inspektionen durch Dritte, wie das von der NABP bereitgestellte Programm. Um die Akkreditierung aufrechtzuerhalten, muss eine Apotheke alle drei Jahre eine Überprüfung ihres Betriebs initiieren.

Compounding-Apothekentypen

Das Compounding ist ein zunehmend komplexes Gebilde aus Compliance, Standards und Akkreditierung. Im Allgemeinen umfassen die zwei Hauptarten der Zubereitung steril und unsteril. Sterile  Zubereitung wird für Medikamente verwendet, die injiziert, intravenös oder direkt in die Augen verabreicht werden. Nicht sterile zusammengesetzte Arzneimittel umfassen typischerweise orale Dosierungen wie Pillen und Flüssigkeiten oder topische  Behandlungen.

In den letzten Jahren hat die FDA die Apotheken weiter danach kategorisiert, was sie produzieren können und wie viel sie vertreiben. Compounding-Apotheken werden jetzt in zwei Sektoren unterteilt: 503A und  503B.

Kurz gesagt, 503A-Compounding-Apotheken verwenden Rezepte für bestimmte Patient*innen. Diese Apotheken konzentrieren sich auf Agilität und Spezifität in der Herstellung und werden von Apothekerkammern aufgefordert, USP und andere Richtlinien einzuhalten. Sie geben nur für den ambulanten Gebrauch ab, mischen nur in kleinen Chargen und sind (idealerweise) in der Lage, die Produktionskosten zu kontrollieren, um sicherzustellen, dass die zusammengesetzten Medikamente für Patient*innen zugänglich sind. Diese Apotheken fungieren nicht als Großhersteller und müssen cGMP nicht einhalten.

Im Gegensatz dazu sind 503B-Compounding-Apotheken Outsourcing-Einrichtungen für Arzneimittel, die größere Mengen für den Vertrieb herstellen. Wie viel größer, hängt zum Teil vom MOU der FDA ab, das am 27. Oktober 2022 in Kraft treten soll. 503B-Apotheken müssen nicht auf ein Einzelpatientenrezept warten, um ein Medikament herzustellen. Sie konzentrieren sich auf bekannte Formulierungen, die nicht im Handel erhältlich sind. Da 503B-Apotheken mehr wie Hersteller und Händler agieren, werden sie sowohl von der FDA als auch von der Apothekerkammer reguliert und kontrolliert. Die Produktion zusammengesetzter Medikamente dauert in der Regel einige Zeit, sie sind jedoch bekanntermaßen gefragt und werden daher häufig von Gesundheitseinrichtungen für den stationären Gebrauch auf Lager gehalten. Um die Kosten dieser zusammengesetzten Arzneimittel zu kontrollieren, können 503B-Apotheken größere Chargen produzieren und vertreiben.  

Obwohl die FDA 503A-Compounding-Apotheken nicht direkt reguliert, kann sie Apothekerkammern oder die NABP um eine Inspektion bitten, um Daten zu erfassen, wenn es jemals Anlass zur Sorge gab.

Insgesamt ist es falsch zu sagen, dass Compounding-Apotheken nicht bundesweit reguliert sind,  denn:
1.    Apothekerkammern stellen sicher, dass alle Compounding-Apotheken die staatlichen Vorschriften für die Apothekenpraxis befolgen, die an den USP-Standards ausgerichtet sind.
2.    Die FDA reguliert 503B-Compounding-Apotheken sowie alle pharmazeutischen Wirkstoffe, die sowohl in 503A- als auch in 503B-Apotheken eingesetzt werden.
3.    Die Drug Enforcement Administration regelt den Umgang und die Verteilung aller kontrollierten Substanzen.
    
In den USA legen die staatlichen Behörden Vorschriften fest, die den Erwartungen an die Umgebungsüberwachung und Datenintegrität von cGMP ähneln. Beispielsweise werden kritische Parameter in Reinräumen wie Temperatur, Feuchte, Differenzdruck und Partikel überwacht und diesbezüglich, falls nötig, Alarm ausgelöst. Reinräume werden gemäß den entsprechenden Zertifizierungsstufen gewartet. Compounding-Apotheken, die Zytostatika, Parenteralia und andere sterile Produkte herstellen, müssen einen qualifizierten und validierten Reinraum betreiben.

Risikominderung in Compounding-Apotheken

Viele Compounding-Apotheken, sowohl 503A als auch 503B, verwenden das Vaisala viewLinc Überwachungssystem, um kritische Parameter wie Temperatur, relative Feuchte und Differenzdrücke aufzuzeichnen, zu melden und diesbezüglich, falls nötig, Alarm auszulösen. In der Vergangenheit setzten Compounding-Labors möglicherweise einfache Thermometer ein. Bei der Überprüfung konnte dies Fragen zu Kalibrierung, Ablaufdaten, Aufzeichnungen oder Lücken in Temperaturdaten aufwerfen.

Viele Compounding-Labors verwenden heute Systeme wie viewLinc, um Risiken zu minimieren und sicherzustellen, dass ihre Medikamente unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden – mit aufgezeichneten, nicht löschbaren Daten und rund um die Uhr verbundenen Alarmen zu Zuständen außerhalb der Spezifikation. Kommt es beispielsweise zu einem Stromausfall, müssen Apotheken gewährleisten, dass kostspielige Bestände unter den richtigen Bedingungen bewahrt werden.

Das Vaisala Mappingsystem kann auch zur Qualifizierung von Räumen und Kammern wie Kühlschränken, Gefrierschränken und Kühlräumen genutzt werden.

Sowohl in den Überwachungs- als auch Mappingsystemen von viewLinc kommen Datenlogger zum Einsatz. Diese erfassen Daten am Messpunkt sowie auf dem Server des Systems, sodass Daten niemals verloren gehen und nicht geändert werden können. Der mühelose Zugriff auf diese Aufzeichnungen zusammen mit den Kalibrierdaten für die Sensoren gestaltet die Einhaltung von Vorschriften und Akkreditierung einfach und effizient. Es sind Berichte verfügbar, die angepasst, jedoch nicht versehentlich oder absichtlich geändert werden können.